Klinická farmakologie a farmacie – 4/2020

www.klinickafarmakologie.cz / KlinFarmakol Farm2020; 34(4): 159–166 / KLINICKÁFARMAKOLOGIEAFARMACIE 163 HLAVNÍ TÉMA Specifika metabolismu léčiv v dětském věku reakcích nejvíce podílí sulfotransferázy (z 59 %), UDP‑glukuronosyltransferázy (z 31%) a cytochro‑ my P450 (z 5%). S rostoucímvěkem se podíl UDP­ ‑glukuronosyltransferáz (UGT) a sulfotransferáz (SULT) obrací, kdy v dospělosti dosahujeUGT podíl 54 %, kdežto SULT klesá na 31 % (34). To, jak je de‑ tailní znalost ontogeneze konjugačních reakcí dů‑ ležitá, ukazují napříkladpřípady oběhového selhání po nesprávném podávání chloramfenikolu (35). UDP‑glukuronosyltransferázy Nejdůležitějšími enzymy II. fáze jsou UDP­ ‑glukuronosyltransferázy. Přibližně třetina léčiv podléhá této konjugaci; u člověka je známo 22 foremUGT (36). Hlavními formami v dětskémvěku jsouUGT1A1 a UGT2B15 (34, 36). UGT1A1má zvlášt‑ ní význampři konjugaci bilirubinu. Indukovatelná je např. fenobarbitalem. Absence funkčního en‑ zymu vede ke Crigler‑Najjar syndromu, mírnější, benigní, formou je pak kongenitální hyperbiliru‑ binemie, tzv. Gilbertova choroba (36). Po 10. roce věku dítěte nabývá plné aktivity UGT1A6, který je zodpovědný za glukuronidaci paracetamolu. Velký klinický význammá i formaUGT2B7, podílející se na konjugaci morfinu a chloramfenikolu. Aktivita vět‑ šiny izoforem je v intrauterinnímvývoji minimální, po narození je již možno jejich aktivitu detekovat, přičemž plné aktivity dosahují ve staršímdětském věku (37). Nezralost UGT2B podrodiny má za ná‑ sledek vznik „grey baby“ syndromu při podání chloramfenikolu (38). Sulfotransferázy Další skupinou enzymů II. fáze je skupina cy‑ tosolových sulfotransferáz. Rozlišujeme nejméně 13 odlišných forem sulfotransferáz, které hrají klí‑ čovou roli v metabolismu steroidů, katecholami‑ nů nebo tyreoidálních hormonů (36). Zastoupení SULT1A1, SULT1A3, SULT1B1 a SULT2A1 je typicky vysoké u novorozenců, s narůstajícím věkem se jejich podíl na metabolismu snižuje. SULT1A1 se účastní biotransformace například tamoxi‑ fenu nebo nalbufinu. Významný je její podíl na biotransformaci paracetamolu, v dospělosti naopak převažuje jeho konjugace pomocí UGT. SULT1A3 konjuguje cirkulující katecholaminy, z léčiv například beta-2 sympatomimetikum salbutamol nebo antiparkinsonikum apomor‑ fin. Nejvyšší úrovně aktivity dosahuje v raném fetálním vývoji, což napomáhá chránit vyvíjející se plod před nepříznivými účinky cirkulujících katecholaminů. Naproti tomu pokles aktivity v pozdějším fetálním vývoji zajišťuje dostupnost těchto hormonů pro adekvátní regulaci krevního tlaku a glukózy při přechodu do postnatálního života dítěte. SULT2A1 se podílí na prenatální biosyntéze pohlavních hormonů a žlučových kyselin a také metabolizuje alkohol (39). Glutathion S‑transferázy Existují tři rodiny glutathion S‑transferáz: mikrozomální, cytosolické a mitochondriální. Nachází se převážně v játrech, ale i v ledvinách a plicích. Rodina cytosolických enzymů GST se skládá z osmi podskupin: GSTA (alfa), GSTM (mí), GSTK (kappa), GSTS (sigma), GSTO (omega), GSTP (pi), GSTT (theta) a GSTZ (zeta). U člověka je zatím známo pět forem GST: alfa, mí, pí, kappa a theta (36). Substrátová specificita se u těchto enzymů vzájemně překrývá. Proto je obtížné ontogene‑ ticky determinovat jejich vývoj. GSTP dosahuje nejvyšší aktivity ve 20. gestačním týdnu a po‑ stupně klesá až do vymizení aktivity v 1 roce. GSTA dosahuje vyšší aktivity u dětí mladších 2 let, po 6. roce věku jeho aktivita klesá. Starší děti mají úroveň aktivity GSTM stejně vysokou jako dospělí (39). N‑acetyltransferázy N‑acetyltransferázy (NAT) zahrnují dva typy enzymů (NAT1 a NAT2). Data týkající se ontogeneze těchto enzymů jsou bohužel vel‑ mi limitovaná (33). NAT2 je důležitou součástí metabolismu hned z několika hledisek. Tato izoforma je odpovědná za biotransformaci an‑ tituberkulotika isoniazidu. Snížení enzymatické Tab. 1. Příklady látek metabolizovaných cytochromy P450 Senzitivní substráty Středně senzitivní substráty CYP1A2 kofein, duloxetin theofylin CYP2B6 - efavirenz CYP2C8 - montelukast CYP2C9 ibuprofen, diklofenak fenytoin, valproát, warfarin CYP2C19 omeprazol diazepam, fenytoin, propranolol, vorikonazol CYP2D6 atomoxetin, dextromethorfan, kodein, ondansetron imipramin, metoprolol, propafenon, propranolol, tramadol CYP2E1 isofluran, sevofluran, paracetamol, theofylin, ethanol verapamil CYP3A4/5/7 alfentanil, budesonid, darunavir, dasatinib, ethinylestradiol, midazolam, sildenafil, simvastatin atorvastatin, kolchicin, lidokain Tab. 2. Příklady inhibitorů cytochromu P450 Silné inhibitory Středně silné inhibitory Slabé inhibitory CYP1A2 ciprofloxacin gestageny aciklovir, allopurinol, peginterferon CYP2B6 - - tenofovir, vorikonazol CYP2C8 - - trimethoprim CYP2C9 - flukonazol fluvastatin, vorikonazol CYP2C19 flukonazol, fluoxetin - omeprazol, vorikonazol CYP2D6 fluoxetin cinakalcet haloperidol, klobazam, ritonavir, sertralin CYP3A4/5/7 itrakonazol, ketokonazol, klarithromycin, ritonavir, saquinavir, vorikonazol , grapefruitová šťáva aprepitant, ciprofloxacin, cyklosporin, flukonazol, imatinib, verapamil klotrimazol, ranitidin Tab. 3. Příklady induktorů cytochromu P450 Silné induktory Středně silné induktory Slabé induktory CYP1A2 - fenytoin, rifampicin, ritonavir, cigaretový kouř - CYP2B6 karbamazepin efavirenz, rifampicin nevirapin, ritonavir CYP2C8 - rifampicin - CYP2C9 - rifampicin aprepitant, karbamazepin, ritonavir CYP2C19 rifampicin efavirenz, fenytoin ritonavir CYP3A4/5/7 karbamazepin, mitotan, fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná bosentan, efavirenz, etravirin, fenobarbital, primidon rufinamid