Klinická farmakologie a farmacie – 4/2020

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2020; 34(4): 159–166 / www.klinickafarmakologie.cz 164 HLAVNÍ TÉMA Specifika metabolismu léčiv v dětském věku kapacity NAT2 bylo při užívání isoniazidu spo‑ jeno s vysokým rizikem hepato- a neurotoxicity u dětí (41). Polymorfismus NAT2 je také spojován s různou mírou senzitivity na inzulin a rizikem rozvoje inzulinové rezistence u pomalých me‑ tabolizátorů (42). U těchto dětí bylo zjištěno ta‑ ké zvýšené riziko vzniku akutní lymfoblastické leukemie (43, 44). Extrahepatální metabolismus Enzymy metabolizující léčiva se vyskytují také v tenkém střevě, ledvinách, plicích a kůži. O ontogenezi extrahepatálních forem CYP je k dispozici jen velmi málo informací. Jako nejvýznamnější se jeví možnost biotransfor‑ mace léčiv ve střevní stěně enzymy CYP3A4 a 3A5. Studie provedená u dětí od narození do 18 let ukázala, že u 50 % dětí do 6 měsíců není podrodina CYP3A v tenkém střevě ex‑ primována (45). Data o metabolismu v kůži, ledvinách a plicích u dětské populace chybí. Snad s výjimkou metabolismu benzo(a)pyre‑ nů v plicní tkání formou CYP1A1/2 je u dětí význam extrahepatálního metabolismu léčiv pravděpodobně zanedbatelný. Naopak forma CYP1B1, lokalizovaná extrahepatálně, má zá‑ sadní fyziologický význam, jelikož se podílí na biosyntéze steroidů a retinolů (46). Nežádoucí účinky léčiv spojené se specifiky biotransformace u dětí Gray baby syndrom Po podání chloramfenikolu novorozen‑ cům, zejména předčasně narozeným (před 37. gestačním týdnem), byl pozorován rozvoj abdominální distenze, zvracení, hypotermie, cyanózy, kernikteru a kardiovaskulární insta‑ bility. Vazomotorický kolaps, který zapříčiňuje skvrnitost kůže a její popelavě šedé zbarvení, vedl k označení gray syndrom (38). Exprese UGT enzymů je ve fetálních játrech v jednotkách procent úrovně dospělého, u no‑ vorozenců jejich exprese vzrůstá k desítkám procent a hodnot dospělého dosahují ve věku 2 měsíců až 4 let. Nezralý enzymatický kom‑ plex vede při podání chloramfenikolu k jeho kumulaci v oběhu a vysokým sérovým hladi‑ nám. Molekula chloramfenikolu pak vytěsňuje nekonjugovaný bilirubin z albuminu, což vede ke kernikteru (39, 40). Toxicita SSRI u novorozenců V důsledku podávání antidepresiv ze skupiny SSRI těhotným ženámmůže být někdy u novo‑ rozenců pozorována jejich toxicita a abstinenční příznaky v důsledku hyperserotogenního stavu. Ten je zapříčiněn nezralostí CYP2D6 a CYP3A4 ve fetálním i novorozeneckém věku, které me‑ tabolizují nejběžnější SSRI (47). K abstinenčnímu syndromu se nejběžně‑ ji řadí tremor, neklid, zvýšený svalový tonus, výraznější pláč, poruchy spánku a poruchy pří‑ jmu potravy. Odeznívá do 5 dnů od narození. Serotoninová toxicita je zapříčiněna zvýšenou koncentrací serotoninu v CNS dítěte, kde vyvo‑ lává metabolické poruchy včetně hypoglykemie, zvracení, zvýšenou rigiditu, poruchy regulace teploty a křeče (48). Sedativní účinky benzodiazepinů v mateřském mléce Benzodiazepiny užívané matkou přestupují ve větší či menší míře do mateřského mléka. Vlivem nezralosti a polymorfismu en‑ zymů CYP2C a CYP3A4 dochází k hromadění benzodiazepinů v organismu dítěte a způso‑ bují letargii, sedaci, nedostatečné přisátí k prsu, ochablost a neadekvátní odpověď na podněty (49). Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány především při užívání diazepamu, klonazepamu a alprazolamu. Ostatní benzodiazepiny jsou však alespoň při užívání nízkých dávek považovány za bezpečné (50). Hepatotoxicita antikonvulziv Jednímz nejčastějších idiosynkrastickýchnežá‑ doucích účinků léčiv je hepatotoxicita. Je také jed‑ nímznejobávanějšíchnežádoucíchúčinkůantikon‑ vulziv u dětí, především fenytoinu, karbamazepinu a valproátu. Valproát může před svou mitochond‑ riální oxidací podléhat biotransformaci prostřednic‑ tvímCYP2C9 a CYP2A6 na toxický metabolit, který snižuje viabilitu hepatocytů amnožství glutationu. Právě enzymatická kapacita CYP2C9 je nejvyšší po narození a s věkem klesá (51). Hepatotoxicita kar‑ bamazepinu a fenytoinu je většinou pozorována v kombinované terapii antikonvulziv a je způsobena vyššími hladinami toxických metabolitů. U dětí se však vyskytuje vzácně (52). Propofolový infuzní syndrom Jedná se o soubor příznaků indukovaných podáním vysokých dávek injekčního celkového anestetika propofolu v infuzní terapii. Mezi nejčas‑ tější příznaky patří metabolická acidóza, rhabdo‑ myolýza, hyperkalémie, hepatomegalie, selhání ledvin, hyperlipidémie, srdeční arytmie Brugada typu a rychle progredující srdeční selhání (53). Mechanismus vzniku tohoto syndromu není zcela objasněn, stejně jako důvod vyšší citlivos‑ ti dětí k jeho vzniku. Ze současných poznatků vyplývá, že propofol je strukturálně podobný koenzymu Q a díky tomu interferuje s elektro‑ novým tokem na cytochromu C. Kromě toho inhibuje oxidaci mastných kyselin, jejichž hladina se zvyšuje v plazmě. To je způsobeno inhibicí karnitinpalmitoyltransferázy I a II. Ve vysokých dávkách propofol rozpojuje mitochondriální dý‑ chací řetězec přímou inhibicí specifické ATPázy, jež vede ke snížení syntézy ATP, buněčné hypoxii ametabolické acidóze. Riziko vzniku syndromu se zvyšuje s dávkou a dobou podávání. Rizikové dáv‑ ky jsou pravděpodobně nad 4mg/kg/hod (54). Nežádoucí účinky pomocných látek K optimalizaci farmaceutických vlastností jsou do většiny léčivých přípravků kromě samot‑ né účinné látky přidávány také látky pomocné, jako jsou rozpouštědla, povrchově aktivní lát‑ ky, konzervační činidla, barviva, sladidla nebo nosiče. Tyto látky však mohou také podléhat biotransformaci, během které může docházet k patologickým dějům podmiňujícím poškození zdraví dětí. Mezi nejznámější pomocné látky, které jsou spojovány s alterací zdraví u dětí, patří propy‑ lenglykol, diethylenglykol, etanol, polysorbát a benzylalkohol. Diethylenglykol byl používán jako rozpouš‑ tědlo sulfonamidů a paracetamolu. Užití těchto přípravků vedlo k desítkámúmrtí. Diethylenglykol je v játrech metabolizován na svůj konečný pro‑ dukt kyselinu 2-hydroxyethoxyoctovou, která je nefro- a neurotoxická (55). První fází toxicity je rozvoj GIT příznaků s rozvojem metabolické aci‑ dózy a alterace vědomí. Při prohloubení toxicity se přidávají známky renálního poškození s oligurií až anurií, které může vést bez adekvátní léčby k úmrtí. Při poslední fázi se rozvíjí neurologické deficity, plegie až kóma (56). Polysorbát PS20 a PS80 je nejčastěji používa‑ nou povrchově aktivní látkou různých lékových forem. V 80. letech byl polysorbát použit jako pomocná látka u intravenózního vitaminu E. Při