Klinická farmakologie a farmacie – 4/2020

www.klinickafarmakologie.cz / KlinFarmakol Farm2020; 34(4): 168–170 / KLINICKÁFARMAKOLOGIEAFARMACIE 169 HLAVNÍ TÉMA Liraglutid u diabetikov v štúdii LEADER – nachádzame benefit u chorých so srdcovým zlyhávaním? SZ neutrálne (26, 27, 28). A naopak SGLT2 inhibí‑ tory (empagliflozín, kanagliflozín a dapagliflozín) spomínané riziká redukujú (4, 5, 6). Aj GLP-1 receptorové agonisty (glucagon‑like peptide-1 RA) sa tiež často používajú u diabetikov 2. typu (7). Veľké kardiovaskulárne (KV) štúdie preu‑ kázali KV bezpečnosť lixisenatidu, exenatidu a orá‑ lneho semaglutidu (preukázali totiž non‑inferioritu oproti placebu vo výskyte veľkých KV príhod), ale inéGLP-1 RApreukázali redukciu KV rizika v prípade liraglutidu, s.c. semaglutidu, albiglutidu a dulaglu‑ tidu oproti placebovej liečbe (8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15). Albiglutid redukoval riziko hospitalizácie pre SZ (oproti placebu) v štúdii Harmony Outcomes (15), a v ostatných štúdiách (8, 9, 10, l1, 12, 13, 14) nebol rozdiel vo výskyte hospitalizácií pre SZ (opro‑ ti placebu) liečbou GLP-1 RA. Potrebujeme ďalšie údaje pri liečbe GLP-1 RA ohľadne ich bezpečnosti u chorých so SZ. Isté štúdie s nižším počtom dia‑ betikov pri liečbe liraglutidom u chorých so SZ preukázali zlepšenie funkcie ľavej komory (16, 17), ale iné štúdie poukazovali na možnosť zhoršenia stavu chorých so SZ a s redukovanou ejekčnou frakciou (SZ‑REF) (18, 19). LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) štúdia zahrnula DM2t s podávaním1,8mg denne liraglutidu vs s podávaním placeba, kde zaradené osoby mali vysoké KV riziko a štúdia tr‑ vala 5 rokov (12). Štúdia LEADER bola publikovaná a čitatelia ju poznajú, preto jej ďalšiu chrakteristiku nepredkladáme. Boli tu aj pacienti so SZ (NYHA I, II, III) a v priebehu štúdie sa sledoval i výskyt rehospi‑ talizácií pre SZ (bol to end‑point štúdie). Následne autori (20) zhodnotili vplyv liečby liraglutidom (versus placebom) na výskyt KV príhod (včítane hospitalizácií pre SZ), na výskyt celkovej mortality, výskyt nefropatie a na srdcovú frekvenciu u zara‑ dených pacientov. Výsledky štúdie LEADER z pohľadu podskupiny diabetikov s prítomným srdcovým zlyhávaním Vstupne malo 18 % diabetikov (v počte 1667 pacientov) anamnézuprítomného SZ (NYHA triedy I‑III) a v tejto podskupine chorých 835 diabetikov randomizovali k liečbe liraglutidom a 832 diabeti‑ kov k liečbe placebom. Rozdelenie podľa NYHA tried bolo nasledovné: I (21 % diabetikov), II (65 %) a III (12,8%), pričomNYHA IV chorí zaradení neboli (pacienti boli rovnomerne rozdelení do oboch podskupín podľa typu liečby). Vstupné charakteris‑ tiky zaradených boli podobné v oboch liečebných ramenách a aj v oboch skupinách, t.j. so SZ i bez SZ. Pacienti s anamnézou SZ mali kratšie trvanie diabetu (11,7 r vs 13,1 r), mali vyššiu hodnotu BMI (34,0 vs 32,2), vyššiu hmotnosť (95,9 kg vs 90,8 kg), vyšší LDL‑Ch v sére (2,5 vs 2,3mmol/l) aj vyššie triacylglyceroly (2,2 vs 2,0mmol/l). Vek bol podob‑ ný (63,7 podskupina so SZ vs 64,5 r podskupina bez SZ), glykovaný hemoglobín (rovnako 8,7 %), krvný tlak (135/77 vs 136/77mmHg) a eGF (78,1 vs 89 %ml/min). Kardiovaskulárna liečba (ACE inhibítory, sarta‑ ny, beta‑blokátory, kľučkové diuretiká, antagonisty aldosterónu) bola podobná v oboch ramenách liečby, či už išlo o chorých so SZ alebo nie. Avšak antihypertenzívna liečba bola častejšie využitá v podskupine diabetikov s anamnézou SZ, (96,6% osôb, vs 91,5 % v podskupine bez SZ), podobne to bolo aj s diuretickou liečbou (63,4 % vs 37,1 % osôb) a s antikoagulačnou liečbou (15,2%vs 4,8%). Výskyt KV príhod v podskupinách paci‑ entov podľa randomizácie k liečbe (liraglutid vs placebo) a zvlášť pre osoby s anamnézou SZ a bez nej: a) vyššia proporcia pacientov s anamnézou SZ prekonala ďalšie KV príhody (s výnimkou vý‑ skytu nefatálnych cievnych mozgových príhod) a mala aj vyššiu celkovú mortalitu; b) v ramene liečby liraglutidom bolo relatív‑ ne riziko (RR) vo výskyte KV príhod redukované podobne v podskupine diabetikov bez SZ (RR: 0,88) a so SZ (RR: 0,81); podobne tomu bolo aj v prípade výskytu KV úmrtí (RR: 0,75 bez SZ vs RR: 0,85 so SZ), výskytu nefatálnych infarktov myokardu (RR: 0,92 vs RR: 0,74), výskytu nefa‑ tálnych cievnych mozgových príhod (RR: 0,89 vs RR: 0,89), výskytu hospitalizácií pre SZ (RR: 0,78 vs RR: 0,98) aj celkovej mortality (RR: 0,83 vs RR: 0,98); c) v ramene liečby liraglutidom stúpla mier‑ ne srdcová frekvencia oproti liečbe placebom a o niečo viac to bolo v podskupine pacientov s anamnézou SZ (3,1/min) vs bez tejto anam‑ nézy (2,3/min). Komentár a posolstvo pre klinickú prax Odporúčania dvoch veľkých Európskych odborných spoločností, ESC spolu s EASD, sa týkajú liečby diabetikov 2. typu na základe vý‑ sledkov klinických štúdií s novými antidiabetikami (20). Tieto „odporúčania“ konštatujú, že GLP-1 RA (liraglutid, semaglutid, lixisenatid, exenatid, a dulaglutid) majú neutrálny vplyv na riziko hospi‑ talizácie diabetikov pre SZ podľa klinických štúdií, takže tieto antidiabetiká možno používať v liečbe diabetikov aj u pacientov so SZ. SGLT2 inhibíto‑ ry (empagliflozín, kanagliflozín a dapagliflozín) u diabetikov so SZ však redukujú toto riziko a sú preto indikované pre týchto pacientov (5, 6, 22, 23, 24). Tiazolidín‑dióny (roziglitazón, pioglitazon) a DPP-4 inhibítory (saxagliptín) nie sú týmito „od‑ porúčaniami“ doporučované diabetikom so SZ (1, 3, 20, 25, 26). Ale iné DPP-4 inhibítory (sitagliptin v štúdii TECOS, linagliptin v štúdii CARMELINA) sa ukázali bezpečné v liečbe diabetikov so SZ (27, 28). Štúdia LEADER prešetrila vplyv liečby lira‑ glutidom (vs placebom) na výskyt KV príhod (včítane hospitalizácií pre SZ), kde diabeti‑ ci boli stratifikovaní do dvoch podskupín – s anamnézou SZ a bez tejto anamnézy. A vša‑ de liraglutid uspel, redukoval tieto KV príhody aj celkovú mortalitu (oproti placebovej liečbe) a to v oboch podskupinách (s anamnézou SZ i bez nej). Teda táto analýza jasne potvrdila, že diabetici so SZ môžu bezpečne užívať lira‑ glutid. Ani mierny vzostup srdcovej frekven‑ cie nezvyšoval v ramene liečby liraglutidom výskyt KV príhod. Teda – u diabetikov s anamnézou SZ je li‑ raglutid nielen bezpečnou liečbou, ale prináša aj mierny KV benefit s redukciou KV príhod – ale podľa Odporúčaní ESC a EASD odborných spoločností nie je však liečbou „pre srdcové zlyhávanie“. LITERATÚRA 1. Komajda M, McMurray JJ, Beck‑Nielsen H, et al. Heart failu‑ re events with rosiglitazone in type 2 diabetes: data from the RECORD clinical trial. Eur Heart J 2010; 31: 824–831. 2. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369: 1317–1326. 3. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitA‑ zone Clinical Trial in macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1270–1289. 4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, car‑ diovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117–2128. 5. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and