Klinická farmakologie a farmacie – 4/2020

www.klinickafarmakologie.cz / KlinFarmakol Farm2020; 34(4): 152–157 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 153 ORIGINÁLNÍ PRÁCE Comparison of DOS and Windows version of the MwPharm – a pharmacokinetic software for PK/PD monitoring of digoxin Groningen, Nizozemsko / Praha, Česká republika) používá pro farmakokinetické a farmakodynamické (PK/PD) modelování v rámci TDM, digoxin nevyjímaje. První verze pro Windows se širším spektremmodelů byla vydána v roku 2014 jako reakce na horší podporu DOS verze na novějších verzích operačního systému Windows. Po jeho vydání se společnost rozhodla dále DOS verze nevyvíjet, přestože je celosvětově s úspěchem používaná. Cílem této studie bylo porovnat použitelnost DOS a Windows verze (WIN) MwPharm a kvalitu jejich predikce v rámci TDM digoxinu. Metodika: Do studie bylo zahrnuto 29 pacientů (23 se srdečním selháním léčeným kombinací více léčiv, 4 s fibrilací síní, 1 tě‑ hotná žena léčená pro tachykardii plodu, 1 dítě s Fallotovou tetralogií), kteří byly digoxinem léčení po dobu alespoň 1 měsíce. Všichni pacienti užívali digoxin (Digoxin Léčiva , Zentiva, Praha, Česká republika) jednou denně ve střední dávce 0,125 mg (rozpětí 0,063–0,250 mg). Terapeutické rozmezí digoxinu bylo stanoveno v rozmezí 0,5–2,0 μg/l dle požadavků výrobce. Obě verze MwPharm (DOS verze – MwPharm 3.30, Windows verze – MwPharm++ 1.3.5) byly použity pro parametrizaci populač‑ ního PK modelu. Sérové koncentrace digoxinu (SDC) byly opakovaně vyšetřeny, a taky byly srovnány rozdíly mezi změřenými a vypočtenými hodnotami predikovanými oběma modely, včetně predikční chyby (%PE). Výsledky : SDC byly stanoveny u 29 pacientů (67±20 let, 72±27 kg). WIN, ve srovnání s DOS, užívalo nižší konstantu rychlosti absorpce (ka) (0,61 vs. 2,5), absolutní biologickou dostupnost (F) (0,65 vs 0,7), celkovou plazmatickou clearance (CL) (6,11 vs. 6,45 L/h) a extrarenální frakci (fe) (0,771 vs. 0,783). Individuální parametry vypočteny WIN byly také nižší – distribuční objem (V) (317 vs. 354 l), renální frakce (fr) (0,62 vs. 0,88), extrarenální frakce (fe) (0,55 vs. 0,63) a eliminační poločas (t 1​ /2 )​ (59,4 vs. 62,7 h). Všechny hodnoty predikovány WIN byly mírně nižší, ale nesignifikantní. Byla pozorovaná úzká korelace mezi predikovanými a změřenými koncentracemi (Pearsonův korelační koeficient: 0,008 vs. 0,314, oba P<0,0001) a mezi SDC predikovanými oběma modely (0,013, P<0,0001). Jejich % PE byla rovněž srovnatelná (-0,43). Závěr: Současná verze softvéru MwPharm určená pro operační systémWindows může být využívána stejně s populární, dlou‑ hodobě používanou, ale v současnosti nepodporovanou verzi pro DOS. Klíčová slova: MwPharm, terapeutické monitorování hladin léčiv, digoxin, software. Abbreviations C max – maximal concentration; C min – minimal concentration; CL – total plasma clearance; Cl m – metabolic clearance; F – absolute bioavailability; fe – extrarenal fraction; fr – renal fraction; fu – unbound fraction; HF – heart failure; ka – ab‑ sorption rate constant; t 1/2 – elimination half‑life; TDM - therapeutic drug monitoring; V – volume of distribution; V 1 – volume of distribution rela‑ ted to lean body mass Introduction Therapeutic drug monitoring (TDM) is a strategy to individualize drug treatment by monitoring serumor blood drug concen‑ tration. TDM enables the assessment of the efficacy and safety of a particular medication in a variety of clinical settings. The goal of this process is to individualize therapeutic regimens for optimal patient benefit, e.g. maximizing the therapeutic effect while mi‑ nimizing adverse drug reactions. TDM is commonly used for these drug groups – antibiotics (aminoglycosides, van‑ comycin), bronchodilators (theophylline), antiepileptics, cytostatics (methotrexate), antiarrhythmics (digoxin, amiodarone), im‑ munosuppressants, psychotropic drugs, etc. [1]. Having been used for over 200 years, digoxin is the oldest, as well as the chea‑ pest, drug indicated for the treatment of systolic heart failure (HF). Its cardioselective parasympathomimetic activity also makes it useful in controlling excessive ventricular rate in the presence of atrial arrhythmias. Since the development of analytical methods, TDM has become an integral part of digoxin prescription, allowing medical practitioners to optimize therapy and to reduce the incidence of toxicity [2]. MwPharm (Mediware, Groningen, The Netherlands / Prague, Czech Republic) is a pharmacokinetic software representing one of the clinical interactive software pac‑ kages used for TDM. It is used primarily to establish dosing regimens based on popu‑ lation pharmacokinetics of the particular drug for different groups of patients (adults, neonate, patients with specific diagnosis, etc.) and individual physiological parame‑ ters. The included curve‑fitting facilities allow estimation of pharmacokinetic para‑ meters on the basis of medication history, taking into account a varying status of the patient with respect to body weight and kidney function, optionally using a Bayesan procedure [3]. Thanks to this modelling, it is not necessary to wait until steady sta‑ te, which is reached within 1–2 weeks at least, and can avoid patient’s intoxication or underdosing. Tab. 1. Baseline characteristics Parameter Patients, N 29 (17 male) Age (years) 67 ± 20 Height (cm) 177.1 ± 5.6 Weight (kg) 72 ± 27 BMI (kg/m2) 28.7 ± 4.5 Diagnosis 1. Systolic HF, n (%) 23 (0.79) 2. Atrial fibrillation, n (%) 4 (0.14) 3. Fetus tachycardia, n (%) 2 (0.07) CL (mL/min) 127 ± 9.4 Data are shown as the mean ± standard deviation. BMI: body mass index; CL: total plasma clearance; HF: heart failure