Klinická farmakologie a farmacie – 1/2021

www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2021; 35(1): 12–18 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 13 HLAVNÍ TÉMA Farmakokinetické a farmakodynamické lékové interakce antiepileptik opačným způsobem dojít u zbývajících léčiv ke snížení nebo zvýšení účinnosti či zvýšení rizika toxicity. K objektivizaci vlivu uvedených faktorů na výslednou aktuální plazmatickou koncentraci AEP a pomůckou k nejvhodněj- ší úpravě dávkování k dosažení optimální kompenzace klinického stavu konkrétního pacienta je terapeutické monitorování léčiv (TDM). Tato metoda oboru klinické farmako- logie byla zavedena v padesátých a začátkem šedesátých let minulého století Buchthalem a jeho skupinou, která nalezla souvislost mezi plazmatickou koncentrací fenytoinu a feno- barbitalu s kontrolou záchvatů a toxicitou centrálního nervového systému (6). Od se- dmdesátých let je terapeutické monitorování AEP součástí rutinní klinické praxe a je také známkou multidisciplinární spolupráce mezi farmakology, farmaceuty, toxikology, neuro- logy a pediatry s cílem optimalizace farmako- terapie u individuálních pacientů tak, aby bylo dosaženo potlačení epileptických záchvatů s minimalizací nežádoucích účinků AEP (3). Tato metoda umožňuje posoudit nejen vliv lékových interakcí, ale také intra- a interindivi- duální variabilitu farmakokinetiky AEP, případ- nou toxicitu a pacientovu adherenci k léčbě. U většiny AEP je uváděno referenční rozmezí, které definuje sérové koncentrace, při kterých je u většiny pacientů očekáváno dosažení op- timální klinické odpovědi. Přesto však může část pacientů vyžadovat koncentrace mimo tato referenční rozmezí. Proto by v těchto pří- padech měla být terapie vedena na základě „individuální terapeutické koncentrace“, tedy koncentrace, při které je dosažen stav bez záchvatů s dobrou snášenlivostí medikace, případně jako nejlepší kompromis mezi zlep- šením kontroly záchvatů a na koncentraci zá- vislými nežádoucími účinky. TDM tak přispívá k personalizaci farmakoterapie epilepsie (7). Téma lékové interakce antiepileptik je velice rozsáhlé a autoři přehledových publikací se proto většinou zaměřují zejména na proble- matiku metabolizujících enzymů (3, 8). Proto jsme se pokusili přidat také nejnovější infor- mace týkající se dalších částí farmakokinetiky (např. lékové interakce na úrovní absorpce nebo lékových transportérů) i interakcí antie- pileptik se složkami potravy. Lékové interakce lze rozdělit na dva základní typy, a to interakce farmakokinetické a farmakodynamické. Farmakokinetické interakce Farmakokinetické interakce jsou spojeny se změnou koncentrace léčiva a/nebo jeho metabolitů v periferním plazmatickém pro- storu a v případě centrálně účinkujících léčiv (včetně AEP) také v centrálním kompartmentu (např. v mozkomíšnímmoku nebo v extracelu- lární tekutině v místě působení léčiva). Tento typ interakcí se může vyskytnout v jakékoliv části farmakokinetiky, tj. v průběhu absorpce, distribuce, metabolismu nebo exkrece. Absorpce Lékové interakce AEP nejsou během ab- sorpce časté. Jako příklad bývá některými au- tory uváděn vliv současně užívaných antacid, která mohou snižovat absorpci některých AEP (např. fenytoinu, fenobarbitalu, karbamazepi- nu a gabapentinu) v důsledku snížení acidity žaludku a tvorby nerozpustných komplexů (9). Známá je také interakceAEP s enterální výživou, obvykle podávanou nasogastrickou sondou, jejímž výsledkemmůže být snížení plazmatické koncentraceAEP vedoucí k redukci jeho terape- utickéhoúčinkua zvýšení rizika vzniku záchvatů. Tyto případy jsou popisovány zejména u feny- toinu (10), přičemž japonští autoři spojují pokles plazmatické koncentrace tohoto AEP zejména s podávánímenterální výživy obsahující vlákni- nu a doporučují nejprve podat fenytoin a až za 2 hodiny poté aplikovat enterální výživu (11, 12). Tato farmakokinetická interakce s enterální výži- vou obsahující vlákninu je nově popisována na zvířecímmodelu i u karbamazepinu (13). Stejný výsledek, tj. snížení absorpce vedoucí ke snížení plazmatické koncentrace adekompenzaci klinic- kého stavuprokázala také zatím jediná kazuisti- kaupacienta, kterémubyla souběžněpodávána kyselina valproová tentokrát s proteinovýmdo- plňkemdoperkutánní endoskopické gastrosto- mie (14). Vhodnoupomůckoupropodávání léčiv sondou je doporučení Pracovní skupiny České Tab. 1. Základní charakteristika antiepileptik – vazba na plazmatické bílkoviny a způsob eliminace (2, 3, 19) antiepileptikum vazba na bílkoviny plazmy způsob eliminace brivaracetam 35 % amidáza, CYP2C19 diazepam 98 % CYP: 3A4, 2C19 eslikarbazepin 44 % esterázy, UGT: 1A4, 1A9, 2B4, 2B7, 2B17 ethosuximid 22 % CYP: 3A, 2E1, 2B fenobarbital 48 % CYP: 2C9, 2C19, 2E1 fenytoin 92 % CYP: 2C9, 2C19 gabapentin 0 % renálně v nezměněné formě kanabidiol 94 % CYP: 2C19, 3A4, 2C9, 1A1, 1A2, 2D6; UGT: 1A7, 1A9, 2B7 karbamazepin 75 % CYP: 1A2, 2C8, 3A4 (epoxid metabolizován epoxid- hydrolázou) klobazam 90 % CYP: 3A4, 2C19 klonazepam 90 % CYP3A4 lakosamid 14 % CYP: 2C19, 2C9, 3A4 lamotrigin 66 % UGT: 1A1, 1A4, 2B7 levetiracetam 3 % esteráza B, 70 % renálně v nezměněné formě perampanel 98 % CYP3A4 pregabalin 0 % renálně v nezměněné formě primidon 33 % CYP: 2C9, 2C19 rufinamid 28 % hydrolýza nezávislá na CYPs stiripentol 96 % CYP: 1A2, 2C19, 3A4 sultiam 29 % částečná metabolizace v játrech neznámými enzymy tiagabin 98 % CYP3A4 topiramát 20 % neidentifikovaný CYP, močí v nezměněné formě valproát 93 % CYP: 2A6, 2B6, 2C9, 2C19; UGT: 1A3, 2B7; β-oxidace vigabatrin 17 % renálně v nezměněné formě zonisamid 40 % CYP3A4