Klinická farmakologie a farmacie – 1/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(1): 12–18 / www.klinickafarmakologie.cz 14 HLAVNÍ TÉMA Farmakokinetické a farmakodynamické lékové interakce antiepileptik odborné společnosti klinické farmacie ČLS JEP uvedené na webových stránkách: https://www. coskf.cz/spolecnost/pracovni‑skupiny/pracovni­ ‑skupina‑pro‑podani‑leciv‑sondou/doporuceni­ ‑coskf‑pro‑podani‑leciv‑sondou. Distribuce Po dosažení systémové cirkulace se léčiva v různémíře vážounaplazmatickébílkoviny, nej- častěji albumin (tabulka 1). Vpřípadě kombinace léčiv (včetně AEP) dochází k soutěžení o tato vazebná místa, což může vyústit ve vytlačení AEP z vazby na plazmatický albumin a tím ve zvýšení tzv. volné (neboli nevázané) frakce léči- va. Tato volná část je poté schopná interagovat jak s buněčnými receptory (je tedy farmakolo- gicky aktivní), tak s hepatálními metabolizující- mi enzymy, přičemž její výsledná koncentrace závisí na dávce léčiva a jeho hepatální clearan- ce. Z tohoto důvodu je u AEP silně vázaných na plazmatické bílkoviny vhodné monitorovat nejen celkovou, ale také volnou koncentraci. Nejtypičtějším příkladem je kombinace feny- toinu (DPH) s kyselinou valproovou (VPA), kdy VPA nejenže vytlačuje DPH z vazby na plazma- tický albumin, ale také inhibuje jeho saturabilní metabolismus. Výsledkem této kombinované interakcemůže být snížení celkové plazmatické koncentrace DPH, která však nevyžaduje úpra- vu dávky, protože nevázaná (farmakologicky aktivní) koncentrace není ovlivněna. V někte- rýchpřípadech však přidání VPA k již nastavené dávceDPHmůže vést ke zvýšení jak celkové, tak volné koncentraceDPHa k intoxikaci. Jestliže se u pacienta objeví známky toxicity, měla by být dávka DPH snížena. Zvláštní pozornost si navíc zaslouží pacienti s hypoalbuminemií různého původu (15). Metabolismus Metabolismus je nejvýznamnějším me- chanismem eliminace léčiv, který zodpovídá za většinu klinicky významných interakcí an- tiepileptik. Metabolické procesy, jako je kon- jugace pomocí uridin 5‘-difosfo‑glukuronyl transferáz (UGTs) a beta‑oxidace, jsou v pří- padě AEP relevantní, avšak nejvýznamnější roli zde má systém cytochromu P450 (CYP). Do metabolismu AEP je zapojeno deset růz- ných isoenzymů CYP (1A1, 1A2, 2A6, 2 B, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4, tabulka 1), přičemž tři z nich jsou považovány z hlediska interakcí AEP za zvláště významné: CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4. Isoenzymy systému UGTs se uplat- ňují zejména u eslikarbazepinu, lamotriginu a kyseliny valproové (tabulka 1). Farmaka, která jsou daným isoenzymem metabolizo- vána, se označují jako „substráty“. Řada léčiv jak ze skupiny AEP (tabulka 2), tak mnoha dalších terapeutických skupin (tabulka 3) je schopna funkci isoenzymů CYP P450 nebo UGTs zvýšit („induktory“) nebo snížit („inhi- Tab. 2. Vliv antiepileptik nametabolizující enzymy souběžně užívaných léčiv (20) antiepileptikum vliv na metabolizující enzymy brivaracetam středně silný inhibitor epoxid-hydrolázy eslikarbazepin slabý induktor CYP3A4, UGTs; slabý inhibitor CYP2C9, CYP2C19 fenobarbital induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4, UGTs, epoxid-hydrolázy, P-glykoproteinu fenytoin induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, UGTs, epoxid-hydrolazy, P-glykoproteinu kanabidiol inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9, UGT2B7, metabolit 7-karboxy-kanabidiol inhibitor UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6 karbamazepin induktor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, UGT1A1, UGT2B7, UGT2B15, epoxid-hydrolázy, P-glykoproteinu klobazam slabý induktor CYP3A4; slabý inhibitor CYP2C19, CYP2D6 lamotrigin slabý induktor UGTs perampanel slabý induktor CYP3A4 primidon induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4, UGT, epoxid-hydrolázy rufinamid slabý induktor CYP3A4, UGTs; slabý inhibitor CYP2E1 stiripentol inhibitor CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 sultiam inhibitor CYP2C19 topiramát slabý induktor CYP3A4, beta-oxidace, UGT1A4; slabý inhibitor CYP2C19 valproát inhibitor CYP2C9, UGT1A4, UGT2B7, epoxid-hydrolázy vigabatrin slabý induktor CYP2C9 Graf. 1. Objektivizace lékové interakce karbamazepinu s klaritromycinem pomocí TDM (23) 60letý muž, 70 kg, byl léčen karbamazepinem (substrát CYP3A4) v dávce 2 × 400 mg tbl v kombinaci s klaritromycinem (inhibitor CYP3A4), pro zhoršení stavu s projevy intoxikace karbamazepinem (závratě, ataxie) byla za týden společného užívání stanovena údolní koncentrace karbamazepinu vysoce nad horní hranicí referenčního rozmezí (karbamazepin 20,3mg/l, v součtu s karbamazepin-epoxidem22,6mg/l). Při kontrolnímodběru za více než měsíc po vysazení klaritro- mycinu byla údolní koncentrace karbamazepinu při stejné dávce na horní hranici referenčního rozmezí (karbamazepin 9,1 mg/l, v součtu s karbamazepin-epoxidem 11,3 mg/l) a pacient byl bez dříve uváděných potíží.