Klinická farmakologie a farmacie – 1/2021

www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2021; 35(1): 12–18 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 15 HLAVNÍ TÉMA Farmakokinetické a farmakodynamické lékové interakce antiepileptik bitory“). Výsledkem působení „induktorů“ je zvýšená metabolizace „substrátů“ vedoucí ke snížení jejich účinku, naopak vlivem „in- hibitorů“ může dojít ke snížené metaboli- zaci „substrátů“ a intoxikaci pacienta (graf 1). V případě podávání „substrátu“ ve formě neúčinného proléčiva, které se v organismu musí nejprve metabolizovat na farmakolo- gicky aktivní metabolit, je účinek opačný. Přidaný „induktor“ zvyšuje metabolizaci to- hoto „substrátu“ na aktivní metabolit s rizi- kem zvýšení jeho účinku a toxicity, naopak „inhibitor“ snižuje metabolizaci proléčiva na účinnou formu a tím dochází ke snížení jeho terapeutického účinku. Tento proces je závislý na dávce (respektive koncentraci) daného léčiva a může zahrnovat několik růz- ných isoenzymů CYP P450, UGTs nebo obou systémů současně. Některá léčiva mohou u určitého isoenzymu působit jako induktor a u jiného isoenzymu jako inhibitor. Co se týká vlastních antiepileptik, fenobarbital, primidon, fenytoin a karbamazepin působí jako hlavní induktory isoenzymů CYP P450, zatímco kyselina valproová je známým in- hibitorem. Kromě indukčního vlivu na iso- enzymy CYP P450 jsou uvedená AEP sou- časně induktory isoenzymů skupiny UGTs, kyselina valproová v tomto systému působí také jako inhibitor. Karbamazepin je navíc cestou CYP3A4 schopen během prvních tří týdnů po nasazení indukovat svůj vlastní metabolismus (autoindukce). Interakce za- hrnující indukci metabolizujících enzymů probíhají pomaleji než interakce inhibiční, protože indukce vyžaduje syntézu nových proteinů a může tedy trvat několik dní nebo i týdnů než je klinický efekt interakce patrný. V případě enzymatické inhibice závisí časový průběh interakce na eliminačním poločasu původního (tj. ovlivněného) léčiva, takže se po vysazení interagujícího léčiva zvýší aktivi- ta ovlivněného léčiva tím rychleji, čím kratší je jeho biologický poločas (16). S lékovými interakcemi je spojen pojem „fenokonverze“, kterým je v odborné literatuře označován nesoulad („mismatch“) mezi genotypicky predikovanou (genotyp) a skutečnou, ne- genetickými faktory ovlivněnou (fenotyp) schopností jedince metabolizovat léčiva ze- jména pomocí cytochromu P450. Tato ge- notypicko–fenotypická neshoda může mít významné klinické důsledky a může vyústit v suboptimální léčbu pacienta (17). Tab. 3. Příklady substrátů, inhibitorů a induktorů vybraných isoenzymů cytochromu P450 a UGTs (4, 21, 22) isoforma substráty inhibitory induktory CYP1A2 amitriptylin, duloxetin, fluvoxamin, klozapin, leflunomid, lidokain, mexiletin, mirtazapin, olanzapin, propranolol, ropivakain, talidomid, teofylin, tizanidin, zolmitriptan, zolpidem acyklovir, alopurinol, amiodaron, ciprofloxacin, ethinylestradiol, fluvoxamin, isoniazid, mexiletin, propafenon, propranolol, tiklopidin, verapamil kouření, omeprazol, rifampicin, ritonavir, tipranavir, teriflunomid CYP2C9 amitriptylin, diklofenak, glimepirid, glipizid, ibuprofen, indometacin, meloxikam, naproxen, nateglinid, tamoxifen, S-warfarin amiodaron, flukonazol, fluvoxamin, izoniazid, kotrimoxazol, metronidazol, paroxetin, sertralin, vemurafenib, vorikonazol, zafirlukast aprepitant, bosentan, dabrafenib, darunavir, enzalutamid, rifampicin, ritonavir CYP2C19 citalopram, paroxetin, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, proguanil, propranolol, rabeprazol esomeprazol, flukonazol, fluoxetin, fluvoxamin, lansoprazol, loratadin, modafinil, moklobemid, omeprazol, paroxetin, tiklopidin, vorikonazol apalutamid, efavirenz, enzalutamid, lopinavir, rifampicin, ritonavir, tipranavir CYP3A4/5 alprazolam, amiodaron, atazanavir, atorvastatin, blokátory kalciových kanálů, cyklosporin, domperidon, donepezil, eplerenon, hydrokortison, imatinib, indinavir, irinotekan, klaritromycin, midazolam, quetiapin, rivaroxaban, sildenafil, simvastatin, sufentanyl, takrolimus, tikagrelor, tolvaptan, tyrozin- kinázové inhibitory, vinkristin, R-warfarin, zolpidem amiodaron, ciprofloxacin, diltiazem, flukonazol, imatinib, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, klaritromycín, kobicistat, metronidazol, posakonazol, ritonavir, saquinavir, verapamil, vorikonazol aprepitant, dexametazon, metamizol, mitotan, modafinil, prednison, rifampicin, tipranavir, vemurafenib, vinblastin UGT1A1 atazanavir, buprenorfin, estradiol, ethinylestradiol, etoposid, ezetimib, fulvestrant, furosemid, irinotekan, karvedilol, klozapin, kyselina salicylová, levofloxacin, moxifloxacin, naltrexon, paracetamol, raloxifen, raltegravir, simvastatin, thyroxin, warfarin UGTs: atazanavir, dapagliflozin, diazepam, diklofenak, entakapon, everolimus, flukonazol, ibuprofen, indometacon, ketokonazol, ketoprofen, kodein, levotyroxin, metadon, morfin, naproxen, sertralin, takrolimus, trimetoprim, tyrozin kinázové inhibitory, zafirlukast UGTs: dexametason, ethinylestradiol, ganciklovir, klofibrát, kouření tabáku, rifampicin, ritonavir UGT1A4 haloperidol, chlorpromazin, itrakonazol, ketotifen, klozapin, kyselina salicylová, olanzapin, paracetamol, posakonazol, takrolimus, tamoxifen, vorikonazol UGT2B7 buprenorfin, dabigatran, diklofenak, dobutamin, ezetimib, flukonazol, furosemid, haloperidol, ibuprofen, indometacin, karvedilol, kodein, kyselina salicylová, lorazepam, morfin, naloxon, paracetamol, propranolol, tamoxifen, tramadol