Klinická farmakologie a farmacie – 1/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(1): 12–18 / www.klinickafarmakologie.cz 18 HLAVNÍ TÉMA Farmakokinetické a farmakodynamické lékové interakce antiepileptik Farmakodynamické interakce Farmakodynamické interakce mají za následek změnu farmakologického účin- ku léčiva bez ovlivnění jeho koncentrace v plazmě nebo v oblasti centrálního nervo- vého systému. Tyto interakce se uskuteč- ňují mezi léčivy, které mají podobný nebo opačný mechanismus účinku a lze je využít ke zvýšení účinnosti nebo snížení toxicity. Bohužel, tento typ interakcí lze identifiko- vat a objektivizovat mnohem hůře než in- terakce farmakokinetické. Kombinace AEP s rozdílným mechanismem účinku může v některých případech vést ke zvýšení účin- nosti a snížení rizika nežádoucích účinků, jindy se však sice zvyšuje účinnost, avšak zároveň stoupá riziko toxicity. K příkladům farmakodynamických interakcí, které lze vy- světlit na základě synergického efektu ovliv- ňujícího účinnost nebo naopak nežádoucí účinky, patří kombinace vigabatrinu nebo pregabalinu s blokátory sodíkových kanálů (supraaditivní protizáchvatový účinek) nebo lakosamidu v kombinaci s jinými blokátory sodíkových kanálů (infraaditivní protizáchva- tový účinek a neurotoxický synergismus). Klinicky výhodné kombinace jsou patrné většinou mezi AEP s různým mechanismem účinku nebo u souběžného podávání AEP s vícečetnými mechanismy; zvýšení rizika neurotoxicity a/nebo snížení antikonvulzivní- ho efektu bylo pozorováno u AEP sdílejících stejný mechanismus účinku. Přestože jsou některá spojení AEP v určitých případech osvědčená (fenobarbital + fenytoin u tonic- kých záchvatů, etosuximid + valproát u ab- sencí, lamotrigin + valproát u různých typů epilepsie/záchvatů), v humánní medicíně do- sud neexistuje zcela jasný důkaz o vhodnosti kombinace jednotlivých AEP a dostupné úda- je jsou většinou získány z experimentálních (tj. zvířecích) modelů a preklinických studií. Definitivní důkaz o aditivním nebo supra- aditivním účinku kombinací antiepileptik lze získat pouze pomocí randomizovaných kontrolovaných studií. Do té doby mohou k predikci podstaty farmakodynamických interakcí empiricky pomoci znalosti mecha- nismu účinku jednotlivých AEP (18). Závěr Riziko lékových interakcí je u antiepilep- tik vysoké. Farmakodynamické interakce lze zatím odhadnout pouze empiricky pomocí znalostí mechanismu účinku jednotlivých antiepileptik. Farmakokinetické interakce je možno objektivizovat pomocí terapeutické- ho monitorování koncentrací antiepileptik s cílem optimalizace farmakoterapie u indi- viduálních pacientů tak, aby bylo dosaženo potlačení epileptických záchvatů s minima- lizací nežádoucích účinků. Bohužel i v přípa- dě lékových interakcí podléháme jako lékaři jednomu z Murphyho zákonů: „Lékař je tu od toho, aby nemocnému zakázal, comá nejradši, a potom ho svou léčbou dorazil“. LITERATURA 1. Patel P, Moshé SL. The evolution of the concepts of seizu‑ res and epilepsy: What’s in a name? Epilepsia Open. 2020 Jan 10; 5(1): 22–35. 2. Landmark CJ, Johannesse SI, Tomson T. Dosing strategies for antiepileptic drugs: from a standard dose for all to indivi‑ dualised treatment by implementation of therapeutic drug monitoring. Epileptic Disord. 2016 Dec 1; 18(4): 367–383. 3. Patsalos PN, Spencer EP, Berry DJ. Therapeutic Drug Mo‑ nitoring of Antiepileptic Drugs in Epilepsy: A 2018 Update. Ther Drug Monit. 2018 Oct; 40(5): 526–548. 4. Rowland A, Miners JO, Mackenzie PI. The UDP­ ‑glucuronosyltransferases: Their role in drugmetabolism and detoxification. Int J BiochemCell Biol. 2013 Jun; 45(6): 1121–1132. 5. Lesko LJ, Schmidt S. Individualization of drug therapy: his‑ tory, present state, and opportunities for the future. Clin Phar‑ macol Ther 2012; 92(4): 458–466. 6. Buchthal F, Svensmark O. Aspects of the pharmacology of phenytoin (Dilantin) and phenobarbital relevant to their do‑ sage in the treatment of epilepsy . Epilepsia 1960; 1: 373–384. 7. Grundmann M, Kacířová I. Terapeutické monitorování hla‑ din antiepileptik I. – obecné zásady, „stará“ antiepileptika. Klin Farmakol Farm 2016; 30(2): 9–15. 8. Kořístková B, Grundmann M. Lékové interakce antiepilep‑ tik. Část 1. – vzájemné interakce mezi antiepileptiky. Klin Far‑ makol Farm 2016; 30(4): 19–23. 9. Zaccara G, Perucca E. Interactions between antiepileptic drugs, and between antiepileptic drugs and other drugs. Epi‑ leptic Disord 2014; 16 (4): 409–432. 10. Bauer LA. Interference of oral phenytoin absorption by con‑ tinuous nasogastric feedings. Neurology 1982; 32: 570–572. 11. Kitada N, Nishiyama Y, Watari M, Kuroda K, Kubo S, Naka‑ ta H, Ohnishi N, Yokoyama T. Reductions in plasma phenyto‑ in concentrations during nasogastric enteral feeding in the patients with cerebral infarction. Jpn J TDM 2002; 3: 282–287. 12. Urashima Y, Urashima K, Ohnishi M, Matsushita K, Suzuki K, Kurachi K, Nishihara M, Katsumata T, Myotoku M, Ikeda K, Hirotani Y. Interaction between phenytoin and enteral nut‑ rients and its influence on gastrointestinal absorption. Phar‑ mazie 2019; 74: 559–562. 13. Nagai K, Omotani S, Shibano M, Kobayashi A, Ito A, Nishi‑ mura I, Hatsuda Y, Mukai J, Teramachi H, Myotoku M. Effects of semi‑solidification of enteral nutrients on the pharmacoki‑ netic behavior of orally administered carbamazepine in rats. Int J Med Sci. 2019; 16(9): 1283–1286. 14. VandenBerg A, Broadway J. Enteral administration of pro‑ tein supplement and valproate: A potential pharmacokine‑ tic interaction. Ment Health Clin [Internet]. 2017; 7(1): 10–12. 15. Patsalos PN, Froscher W, Pisani F, van Rijn CM. The Im‑ portance of Drug Interactions in Epilepsy Therapy. Epilep‑ sia 2002; 43(4): 365–385. 16. Landmark CJ, Johannessen SI, Patsalos PN. Therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs: current status and future prospects. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020 Mar; 16(3): 227–238. 17. Klomp SD, Manson ML, Guchelaar HJ, Swen JJ. Pheno‑ conversion of Cytochrome P450 Metabolism: A Systematic Review. J Clin Med. 2020 Sep 7; 9(9): 2890. 18. Verrotti A, Lattanzi S, Brigo F, Zaccara G. Pharmacodyna‑ mic interactions of antiepileptic drugs: From bench to cli‑ nical practice. Epilepsy Behav. 2020 Mar; 104(Pt A): 106939. 19. Morano A, Fanella M, Albini M, Cifelli P, Palma E, Giallo‑ nardo AT, Di Bonaventura C. Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy: Current Status and Future Prospects. Neuropsy‑ chiatr Dis Treat. 2020 Feb 7; 16: 381–396. 20. Spina E, Pisani F, de Leon J. Clinically significant pharma‑ cokinetic drug interactions of antiepileptic drugs with new antidepressants and new antipsychotics. Pharmacol Res. 2016 Apr; 106: 72–86. 21. Hakkola J, Hukkanen J, Turpeinen M, Pelkonen O. Inhibi‑ tion and induction of CYP enzymes in humans: an update. Archives of Toxicology 2020; 94: 3671–3722. 22. Stingl JC, Bartels H, Viviani R, Lehmanna ML, Brockmöller J. Relevance of UDP‑glucuronosyltransferase polymorphisms for drug dosing: A quantitative systematic review. Pharmacol Ther. 2014 Jan; 141(1): 92–116. 23. Kacířová I, Grundmann M. Terapeutické monitorování hla‑ din antiepileptik II. – „nová“ antiepileptika, speciální skupiny pacientů. Klin Farmakol Farm 2016; 30(2): 16–22.