Klinická farmakologie a farmacie – 1/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(1): 19–23 / www.klinickafarmakologie.cz 20 HLAVNÍ TÉMA Význam interakcí antiepileptik v rutinní klinické praxi nic cation/carnitine transporters (OCTNs)“. Mnoho léčiv působí jako substráty, inhibi- tory nebo induktory různých transportérů, takže v případě užívání polyterapie (včetně AEP) může dojít ke klinicky významným lé- kovým interakcím, vedoucím ke zvýšení te- rapeutického účinku, toxicitě nebo naopak k terapeutickému selhání. V současnosti pa- tří mezi nejvíce prozkoumané transportéry P‑glykoprotein, který se podílí na transportu xenobiotik ven z buněk apikální membrány různých orgánů. Přítomnost P‑gp v buňkách gastrointestinálního traktu snižuje absorpci léčiv po perorálním podání, v játrech a ledvi- nách napomáhá jejich vylučování žlučí nebo močí, a tím dochází k ovlivnění distribuce ve tkáních s důsledkem snížení terapeutického účinku léčiv, které jsou „substráty“ P‑gp (ta- bulka 1). Při užívání s „induktory“ P‑gp může dojít k dalšímu snížení plazmatické koncent- race i terapeutického účinku „substrátů“ P‑gp, naopak při kombinaci se silnými „inhibitory“ P‑gp (tabulka 1) může nastat vzestup kon- centrace P‑gp „substrátů“ v plazmě nebo ve tkáních s následkem zvýšení jejich terapeutic- kého efektu nebo až rizika toxicity. V placentě zabraňuje P‑gp přesunu léčiv z mateřského organismu a snižuje tak riziko jejich kumu- lace v organismu vyvíjejícího se plodu. P‑gp také snižuje přenos některých AEP (fenytoin, fenobarbital, topiramát, karbamazepin-10,- 11-epoxid, eslikarbazepin a lamotrigin) přes hematoencefalickou bariéru, čímž může dojít ke snížení koncentrace těchto AEP v mozkové tkáni a k vývoji tzv. refrakterní epilepsie. Ke zvýšení koncentrace AEP v mozku vedoucí k jejich efektivnějšímu terapeutického účinku již bylo zkoušeno podání specifických anta- gonistů P‑gp, bohužel klinické použití této lékové interakce s exogenními léčivy nebylo úspěšné z důvodu výskytu závažných nežá- doucích účinků vyplývajících z nemožnosti zajistit tkáňovou specifitu. P‑gp je nyní po- važován za rozhodující faktor v mechanismu vzniku farmakorezistentní epilepsie a urgentní se stává potřeba provedení studií vedoucích k nalezení endogenních molekul schopných regulovat expresi P‑gp v hematoencefalic- ké bariéře. Co se týká obecného působení transportérů na vznik klinicky významných lékových interakcí, jejich vliv je považován za srovnatelný s metabolizujícími enzymy (CYP P450, UGTs), avšak s výrazně menším množ- stvím informací. I zde je uváděn důrazný apel na provedení dalších klinických studií, které by pomohly získat důležité znalosti umožňu- jící zlepšení účinnosti a zvýšení bezpečnosti farmakoterapie, a to nejen epilepsie (5, 6, 7). V některých případech je léková inte- rakce výsledkem několika různých mecha- nismů. Ukázkovým příkladem je přidání karbapenemových antibiotik ke kyselině valproové (VPA), což vede k rychlému a vý- raznému snížení plazmatických koncentrací VPA s rizikem ztráty kontroly záchvatů (graf 1, vlastní výsledky z rutinního TDM). Přestože přesný mechanismus této lékové interakce není dosud znám, uvádí se kombinace snížené střevní absorpce VPA při perorálním podání, indukce hepatální glukuronizace VPA, inhibi- ce hydrolýzy valproát‑glukuronidu (VPA‑G) s následkem snížení enterohepatální recir- kulace, zvýšení distribuce VPA do erytrocytů a zvýšení renální clearance VPA‑G. Snížení plazmatické koncentrace VPA není závislé na dávce a může se objevit již během prvních 24 hodin společného podávání obou léčiv. Návrat k původním koncentracímVPA je velice obtížný a může trvat od 3 dnů až do 3 týdnů po ukončení antibiotické léčby i přes zvyšová- ní dávky VPA. Toto snížení a pomalá obnova plazmatické koncentrace VPA se může objevit Tab. 1. Substráty, inhibitory a induktory P-glykoproteinu (5, 6, 7) substráty inhibitory induktory antiepileptika eslikarbazepin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin-epoxid, lamotrigin, topiramát fenobarbital, fenytoin, karbamazepin ostatní léčiva amiodaron, blokátory kalciových kanálů, cyklosporin, dabigatran, digoxin, domperidon, doxycyklin, irinotekan, itrakonazol, ketokonazol, klaritromycin, methotrexát, ondansetron, paclitaxel, posakonazol, propafenon, proteázové inhibitory, rifampicin, simvastatin, takrolimus, tamoxifen amiodaron, atorvastatin, azitromycin, cyklosporin, diltiazem, dronedaron, felodipin, indinavir, itrakonazol, karvedilol, ketokonazol, klaritromycin, lopinavir, ritonavir, tikagrelor, verapamil Graf 1. Pacientka 38 let, 65 kg, dg. sekundární epilepsie se záchvaty sekundárně generalizovanými do tonicko-klonických křečí, při dávce Depakine chrono (kyselina valproová) 500mg 1,5-0-1,5 tbl koncentrace po užití 95,1 mg/l. Pro rozvoj sepse s multiorgánovým selháním nasazen meropenem (karbapenemové antibiotikum), došlo ke snížení koncentrace kyseliny valproové před podánímna 2,2–4,6mg/l i přes navýšení dávky na Depakine chrono 500 mg 5-0-5 tbl a k dekompenzaci epilepsie. Po vysazení (ex.) meropenemu se asi za 2 týdny vrátila koncentrace kyseliny valproové po podání do původních hodnot (94,3 mg/l) při užívání v původní dávce Depakine chrono 500 mg 1,5-0-1,5 tbl.