Klinická farmakologie a farmacie – 1/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(1): 19–23 / www.klinickafarmakologie.cz 22 HLAVNÍ TÉMA Význam interakcí antiepileptik v rutinní klinické praxi aktivity všech sledovaných AEP (valproát, kar- bamazepin, fenytoin, fenobarbital, topiramát a lamotrigin). Výběr co nejvhodnější kombinace léčiv, která zajistí pokudmožno co nejlepší účinnost a současně minimalizuje riziko nežádoucích účinků, je pro pacienta s epilepsií zásadní. „Tradiční“ AEP (fenobarbital, fenytoin, karba- mazepin a primidon), která působí jako silné induktory hlavních metabolizujících enzymů CYP P450 a UGTs, mohou zvyšovat metabolis­ mus a tím snižovat plazmatickou koncentra- ci i účinek mnoha souběžně užívaných léčiv. Naopak kyselina valproová, stiripentol a ka- nabidiol jako významné inhibitory CYP P450 a UGTs enzymů mohou plazmatické koncent- race a riziko toxicity řady léčiv zvyšovat. Při se- stavování vhodné kombinace léčiv je třeba vzít v úvahu také četnost a závažnost specifických nežádoucích účinků jednotlivých AEP, které mohou být přidáním další medikace poten- covány. Například jak topiramát, tak zonisamid zvyšují riziko anorexie, a proto by neměly být dohromady předepisovány pacientům s níz- kou tělesnou hmotností. Tato AEP také zvyšují riziko tvorby ledvinových kamenů a z tohoto důvodu byměly být u pacientů s nefrolitiázou podávány s opatrností. Pregabalin, gabapentin, vigabatrin a valproát mohou naopak tělesnou hmotnost zvyšovat a jejich kombinace není vhodná u pacientů obézních nebo diabetiků. Topiramát, zonisamid a levetiracetam mohou zhoršovat stavy úzkosti, deprese, emoční labi- lity a psychózy, jejich kombinace by tedyměla být u pacientů s psychiatrickými chorobami pečlivě zvažována (2). Za zvláštní pozornost stojí použití kom- binace AEP během těhotenství, kdy je třeba vzít v úvahu nejen riziko snížení antikonvul- zivního efektu nebo potenciaci nežádoucích účinků u matky, ale také riziko teratogenního působení AEP na vyvíjející se plod. I v tomto období fyziologických změn farmakokinetiky, které se liší nejen mezi různými AEP, ale je zde patrná zejména interindividuální variabilita u jednotlivých pacientek, se využívá k nasta- vení optimální dávky těhotné ženě terape- utické monitorování koncentrací AEP. Tato metoda je doporučena také k vyhodnocení transplacentárního přenosu léčiv (včetně AEP), a to pomocí stanovení poměru pupečníkové/ mateřské koncentrace při porodu. Naměřená koncentrace AEP u těhotné ženy totiž neuka- zuje pouze koncentraci, která odráží terapeu­ tické nebo nežádoucí účinky umatky, ale také míru expozice vyvíjejícího se plodu léčivu užívanému matkou. Tyto údaje jsou obecně vzácné pro všechna léčiva, a i v případě AEP byly skutečně analyzovány koncentrace ne- jen v mateřském, ale také v pupečníkovém séru pouze v malém počtu publikovaných studií. Omezené jsou i informace týkající se používání AEP během těhotenství v České republice. Proto jsme velice rádi, že se nám na našem pracovišti podařilo od roku 1991 shromáždit a analyzovat dosud celosvěto- vě největší soubor těhotných epileptiček, ve kterém jsme se zaměřili na monitoraci dlou- hodobých trendů v preskripci AEP během těhotenství a sledování transplacentárního přenosu nejčastěji předepisovaných AEP. Ve sledovanémobdobí (r. 1991–2016, soubor 443 těhotných epileptiček) došlo k postupnému vývoji od tzv. „starých“ AEP (fenytoin, karba- mazepin) přes karbamazepin s kys. valproo- vou k tzv. „novým“ AEP lamotriginu (LTG) a le- vetiracetamu. Preskripce VPA jako AEP s nej- vyšším teratogenním rizikem byla postupně snižována, současně však došlo k poklesu podílu monoterapie AEP, přičemž nejčastěji je užívána kombinace lamotrigin + levetira- cetam. U těchto dvou AEP dochází v průbě- hu těhotenství k největším změnám kinetiky a v důsledku zvýšení clearance nastává snížení jejich koncentrací. Pečlivé monitorování těch- to AEP během těhotenství protomůže pomoci optimalizaci farmakoterapie epilepsie v tomto období. U pacientek užívajících v době poro- du lamotrigin (r. 2001–2009, 63 těhotných) bylo zjištěno, že při kombinaci s VPA došlo ke snížení clearance LTG přibližně o 65 % a k vý- znamnému zvýšení jak mateřské, tak pupeční- kové koncentrace LTG. Při případné preskripci LTG s VPA by protomohl být teratogenní efekt LTG spojen s jeho vyšší fetální koncentrací. Studie týkající se pacientek užívajících kyse- linu valproovou (r. 1991–2013, 58 těhotných) přinesla první důkaz o nepřímé závislosti mezi porodní délkou i hmotností a jak mateřskou, tak pupečníkovou koncentrací VPA, avšak bez závislosti na velikosti denní dávky nebo dávky/kg tělesné hmotnosti matky. U porodní délky byla prokázána nepřímá korelace mezi mateřskou i pupečníkovou koncentrací VPA jak v monoterapii, tak ve skupině obsahující souhrně mono- a polyterapii; v případě po- rodní hmotnosti byla nepřímá korelace zdoku- mentována pouze při souhrnném vyhodnoce- ní mono- a polyterapie (tabulka 3). K odhadu a případnému snížení rizika vlivu VPA na plod je proto přesnější znalost mateřské koncentra- ce než užívané dávky. Postavení v indikaci VPA k léčbě dívek a žen ve fertilním věku se v roce 2015 dramaticky změnilo po varování z „The Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures‑Human of the European Medicines Agency“, které upozorni- lo na riziko malformací a vývojových problé- mů u dětí vystavených působení VPA in utero a na nutnost snížení preskripce VPA v této skupině (17). U pacientek užívajících v době porodu karbamazepin (r. 1990–2014, 114 tě- hotných; aktivní metabolit CBZ-10,11-epoxid stanoven v podskupině 83 žen v r. 1997–2014) bylo pozorováno zvýšení mateřské clearance CBZ přibližně o 50 % při kombinaci s enzym­ ‑indukujícími AEP a o téměř 70 % při kom- binaci s VPA. Souběžné užívání VPA také významně zvyšovalo koncentraci CBZ-10,11- epoxidu v pupečníkovém séru. Jako důvod se nabízí inhibice epoxid‑hydrolázy ve fetálních játrech způsobená souběžným užíváním VPA matkou, což může vyústit ve vyšší prenatální expozici tomuto aktivníhometabolitu, který je některými autory považován za potenciálního Tab. 3. Korelace mezi porodní hmotností/délkou a mateřskou nebo pupečníkovou koncentrací kyseliny valproové (20) dávka/den dávka/kg mateřská koncentrace (monoterapie) pupečníková koncentrace (monoterapie) mateřská koncentrace (mono+polyterapie) pupečníková koncentrace (mono+polyterapie) porodní hmotnost ns ns ns ns p = 0,0081 -0,3602* p = 0,0447 -0,2770* porodní délka ns ns p = 0,0032 -0,5123* p = 0,0290 -0,3925* p = 0,0016 -0,4345* p = 0,0114 -0,3550* * = korelační koeficient, ns = nesignifikantní