Klinická farmakologie a farmacie – 1/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(1): 35–39 / www.klinickafarmakologie.cz 36 FARMAKOLOGICKÝ PROFIL Durvalumab v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic expresí PD‑L1, tj. alespoň 25 % (ORR 25,3 % vs. 6,1%) (5). Následující studie fáze I/II prezentující podání durvalumabu u 59 nepředléčených pa- cientů rovněž ukázala velmi dobrou odpověď u podskupiny s expresí PD‑L1 alespoň 25 %. (ORR 29 % vs. 11 % s nízkou expresí PD‑L1) (6). Podobných výsledků bylo dosaženo ve studii II. fáze ATLANTIC, v níž bylo hodnoceno 444 pacientů s metastatickým NSCLC předlé- čenýchminimálně dvěma liniemi onkologické léčby. U pacientů s expresí PD‑L1 alespoň 90% dosahovalo jednoleté OS 50,8%, u podskupiny s expresí alespoň 25%bylo dosaženo hodnoty 47,7 %, u pacientů s expresí PD‑L1 pod 25 % byla hodnota 34,5%. Do studie ATLANTIC bylo zařazeno i 111 pacientů s aktivační mutací EGFR či ALK. Dosáhli nižší léčebné odpovědi než pa- cienti bez mutace, ORR 12,2 % u podskupiny s pozitivitou PD‑L1 alespoň 25 % (7). Studie MYSTIC Studie III. fáze MYSTIC hodnotila účinnost durvalumabu vmonoterapii nebo v kombinaci s anti CTLA-4 protilátkou tremelimumabem ve srovnání s chemoterapií (8). Bylo randomizováno 1118 pacientů s metastatickým EGFR a ALK ne- gativnímNSCLC k léčbě durvalumabemv dávce 20mg/kg v intervalu čtyři týdny, dále durvalu- mabem20mg/kg v kombinaci s tremelimuma- bem1mg/kg každé 4 týdny podobu 4–6 cyklů a chemoterapii s platinou. Primárnímcílembylo OS upacientů s TPS ≥25%. Byl prokázánpřínos durvalumabu vmonoterapii nebo v kombinaci s tremelimumabemve srovnání s chemoterapií, výsledky však nebyly statisticky signifikantní. V roce 2019byla zveřejněna explorativní analýza zahrnující vliv následné léčby. Crossover nebyl ve studii povolen, avšak 96 (58,6 %) pacientů v rameni s chemoterapií absolvovalonáslednou léčbu včetně imunoterapie. Po korekci dat pro- kázal durvalumabvýznamnéprodloužení přežití ve srovnání s chemoterapií (HR 0,66; 97,54 % CI, 0,49–0,90; p = 0,002) (9). Další explorativní analýza zahrnovala vyšetření TMB v krvi pa- cientů a vliv na OS. Hodnoceno bylo 70 % za- řazených pacientů, 40 % z nich mělo vysokou TMB, tj. ≥20mut/Mb. Upacientů s vysokou TMB byl dosažen mOS 16,5 měsíce při kombinova- né léčbě durvalumabem s tremelimumabem vs. 10,5 měsíce při léčbě chemoterapií. Při léč- bě durvalumabem v monoterapii dosahovalo OS 11měsíců. Upacientů s nízkouTMB činilmOS 8,5 měsíce při léčbě durvalumabem s tremeli- mumabem, 12,2 měsíce při léčbě durvaluma- bem a 11,6 měsíce při chemoterapii (10). Durvalumab v léčbě lokálně pokročilého NSCLC Synergický potenciál radioterapie a imunoterapie Pacienti s lokálně pokročilým inoperabil- nímNSCLC jsou standardně léčení radioterapií a chemoterapií založenou na derivátu plati- ny. Konkomitantní aplikace CRT byla spojena s lepšími výsledky léčby (11). Preklinická da- ta konzistentně ukazují benefit kombinace anti‑PD‑L1 imunoterapie s radioterapií (12). Radioterapie může významně příznivě ovliv- nit odpověď na léčbu imunoterapií cestou ovlivnění imunitní komponenty nádoru (12). Podílí se na redukci nádorových buněk pro- střednictvím apoptózy, nekrózy, mitotické ka- tastrofy, autofagie či stárnutí. Prostřednictvím těchto mechanismů může „zviditelnit“ nádo- rové antigeny pro vrozené a adaptivní složky imunitního systému. Dochází k aktivaci cy- totoxických T‑lymfocytů či zvýšené expresi MHC I. třídy (13). Indukcí reakce T‑lymfocytů proti specifickému antigenu může vzácně navodit léčebnou odpověď i mimo ozařova- né pole známou jako abskopální efekt (14). Poškození nádorové DNA bývá spojeno se vznikem neoantigenů a následná imunitní reakce může vést k obnovení imunitního do- hledu. Synergický účinek radioterapie a imu- noterapie je součástí klinického výzkumu, dosavadní studie dokládají správnost tohoto konceptu (15). Zlepšení léčebné odpovědi imunoterapie po aplikaci radioterapie bylo zaznamenáno v rámci sekundární analýzy studie I. fáze KEYNOTE-001 (NCT01295827). Bylo prokázáno zlepšení PFS a OS u pacien- tů, kteří byli léčeni radioterapií před léčbou pembrolizumabem ve srovnání s pacienty, kteří radioterapii neabsolvovali (15). Rovněž HR = poměr rizik; PFS = přežití bez progrese Adaptováno z: Antonia SJ, et al. N Eng J Med. 2018 Dec 13: 379(24): 2342–2350. Studie PACIFIC: Přežití bez progrese podle – ITT populace HR = poměr rizik; PFS = přežití bez progrese . Adaptováno z: Antonia SJ, et al. N Eng J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342 - 2350 Počet příhod / Počet pacientů Medián PFS (95% CI) měsíců 12m PFS (95% CI) % 18m PFS (95% CI) % Durvalumab 243/476 17,2 (13,1 – 23,9) 55,7 (50,9 – 60,2) 49,5 (44,6 – 54,2) Placebo 173/237 5,6 (4,6 – 7,7) 34,4 (28,2 – 40,7) 26,7 (20,9 – 32,9) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Pravděpodobnost přežití bez progrese Doba od randomizace (měsíce) Durvalumab 17,2 měsíců Placebo 5,6 měsíců Počet pacientů s rizikem Durvalumab 476 377 302 268 213 188 163 143 116 83 43 23 1 0 Placebo 237 163 106 86 67 55 46 39 32 24 10 5 0 0 Stratifikovaný HR, 0,51 (95% CI, 0,41–0,63) Rozhodné datum: 22. března 2018 Obr. 1. Studie PACIFIC: Přežití bez progrese podle – ITT populace Počet příhod/ Počet pacientů Medián PFS (95 % Cl) měsíců 12m PFS (95 % Cl) % 18m PFS (95 % Cl) % Durvalumab 243/476 17,2 (13,1–23,9) 55,7 (50,9–60,2) 49,5 (44,6–54,2) Placebo 173/237 5,6 (4,6–7,7) 34,4 (28,2–40,7) 26,7 (20,9–32,9) Stratifikovaný HR, 0,51 (95 % Cl, 0,41–0,63)