Klinická farmakologie a farmacie

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(1): 35–39 / www.klinickafarmakologie.cz 38 FARMAKOLOGICKÝ PROFIL Durvalumab v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic v dávce 1500 mg každé čtyři týdny. FDA schvá- lila alternativní aplikaci v listopadu 2020 (25). V Evropě je alternativní dávkování k dispozici od ledna 2021 (26). Bezpečnost durvalumabu Léčba durvalumabem je spojena přede- vším s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky. Většina, včetně závažných, odezněla po zahájení vhodné léčebné intervence nebo po vysazení durvalumabu. Ve studii fáze I/II hodnotící efekt durva- lumabu v léčbě metastatického NSCLC byl výskyt nežádoucích účinků bez ohledu na závažnost 57 %, zejména se jednalo o úna- vu (17 %), nechutenství (9 %) a průjem (9 %). Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly zazna- menány u 10 % pacientů, v 5 % případů vedly k ukončení léčby durvalumabem. Jednalo se o fatigue, hyponatrémii, kolitidu (vše s čet- ností 1 %). Pneumonitida stupně 1 či 2 byla zaznamenána s četností 2 %, stupně 4 u jed- noho pacienta, tj méně než 1 % (5). Podobná data byla publikována ve studii ATLANTIC (7). Bezpečnost durvalumabu byla dále hod- nocena v rámci konsolidační léčby po ukončení CRT ve studii PACIFIC. Nejčastěji hlášeným ne- žádoucím účinkem jakéhokoli stupně byl kašel (40,2%vs. 30,3%v placebové skupině), infekce horních cest dýchacích (26,1 % vs. 11,5 %) a vy- rážka (21,7 % vs. 12,0 %). Celkový výskyt nežá- doucích účinků stupně 3 nebo 4 byl 12,8 % ve skupině s durvalumabemvs. 9,8%v placebové skupině. Nejčastěji byla hlášena pneumonitida (6,5%vs. 5,6%). Pneumonitida patří mezi nejzá- važnější komplikace imunoterapie, nebyla však výrazně vyšší oproti kontrolní skupině a její čet- nost je třeba posuzovat v kontextu aplikované radioterapie (18). Další perspektiva imunoterapie v léčbě NSCLC III. stadia Pozitivní výsledky studie PACIFIC vedly k navržení probíhající studie III. fáze PACIFIC2 (NCT03519971) hodnotící efekt přidání durvalu- mabu k probíhající CRT v dávce 1500 mg každé čtyři týdny do progrese onemocnění. Probíhají studie i s dalšími check‑point inhibitory. V roce 2018 byla prezentována jednoramenná studie fáze II zkoušející podání konsolidační terapie anti‑PD-1 protilátkou pembrolizumabem po ukončení CRT u 93 pacientů s neoperabilním NSCLC stadia III. OS v prvním a druhém ro- ce dosahovalo 80,5 % resp. 68,7 % pacientů. Medián PFS dosahoval 15,4 měsíců. Tyto vý- sledky se jeví srovnatelné s daty publikovanými ve studii PACIFIC (27). Byla zahájena studie III. fáze KEYLINK-012 hodnotící přidání pembroli- zumabu v dávce 200 mg k probíhající CRT s ná- slednou konsolidační imunoterapií s přidáním olaparibu (NCT04380636). Závěr Konsolidační léčba durvalumabem se stala součástí léčebného algoritmu inoperabilní- ho lokálně pokročilého NSCLC. Přináší první možnost konsolidační aplikace imunoterapie po aplikaci CRT a durvalumab představuje referenční molekulu v této indikaci. Tolerance a bezpečnostní profil jsou příznivé, je nutná včasná diagnostika a léčba imunitně podmí- něných nežádoucích účinků. LITERATURA 1. Dušek L, Mužík J, Kubásek M et al. Epidemiologie Zhoub‑ ných Nádorů v České Republice. [Online]. Dostupné z: Http:/ / www.svod.cz. 2. Buchbinder EI, Desai A. CTLA-4 and PD-1 Pathways: Simi‑ larities, Differences, and Implications of Their Inhibition. Am. J. Clin. Oncol. 2016; 39(1): 98–106. https://doi.org/10.1097/ COC.0000000000000239. 3. Stewart R, MorrowM, Hammond SA, Mulgrew K, Marcus D, Poon E, Watkins A, Mullins S, Chodorge M, Andrews J, Banni‑ ster D, Dick E, Crawford N, Parmentier J, Alimzhanov M, Bab‑ cook JS, Foltz IN, Buchanan A, Bedian V, Wilkinson RW, Mc‑ Court M. Identification and Characterization of MEDI4736, an Antagonistic Anti‑PD‑L1 Monoclonal Antibody. Cancer Immu‑ nol Res 2015, 3 (9), 1052–1062. https://doi.org/10.1158/2326- 6066.CIR-14-0191. 4. Lee HT, Lee JY, Lim H, Lee SH, Moon YJ, Pyo HJ, Ryu SE, Shin W, Heo YS. Molecular Mechanism of PD-1/PD‑L1 Bloc‑ kade via Anti‑PD‑L1 Antibodies Atezolizumab and Durvalu‑ mab. Sci Rep 2017, 7 (1), 5532. https://doi.org/10.1038/s41598- 017-06002-8. 5. Antonia SJ, Brahmer JR, Khleif S, Balmanoukian AS, Ou S‑HI, Gutierrez M, Kim D‑W, Kim S‑W, Ahn M‑J, Leach J, Jamal R, Ja‑ eger D, Jerusalem G, Jin X, Gupta A, Antal J, Segal NH. Pha‑ se 1/2 Study of the Safety and Clinical Activity of Durvalu‑ mab in Patients with Non‑Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Ann Oncol 2016; 27(suppl_6). https://doi.org/10.1093/an‑ nonc/mdw383. 16. 6. Safety and clinical activity of durvalumab (MEDI4736), an anti‑PD‑L1 antibody, in treatment‑naïve patients with advan‑ ced non-small‑cell lung cancer. | Journal of Clinical Oncolo‑ gy https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016. 34. 15_ suppl.9029 (accessed Dec 29, 2019). 7. Garassino MC, Cho B‑C, Kim J‑H, Mazières J, Vansteenkiste J, Lena H, Corral Jaime J, Gray JE, Powderly J, Chouaid C, Bi‑ doli P, Wheatley‑Price P, Park K, Soo RA, Huang Y, Wadsworth C, Dennis PA, Rizvi NA. ATLANTIC Investigators. Durvalumab as Third‑Line or Later Treatment for Advanced Non‑Small ‑Cell Lung Cancer (ATLANTIC): An Open‑Label, Single‑Arm, Phase 2 Study. Lancet Oncol. 2018; 19(4): 521–536. https://doi. org/10.1016/S1470-2045(18)30144-X. 8. Rizvi NA, Cho BC, Reinmuth N, Lee KH, Luft A, Ahn M‑J, van den Heuvel MM, Cobo M, Vicente D, Smolin A, Moisey‑ enko V, Antonia SJ, Le Moulec S, Robinet G, Natale R, Schne‑ ider J, Shepherd FA, Geater SL, Garon EB, Kim ES, Goldberg SB, Nakagawa K, Raja R, Higgs BW, Boothman A‑M, Zhao L, Scheuring U, Stockman PK, Chand VK, Peters S. MYSTIC In‑ vestigators. Durvalumab With or Without Tremelimumab vs Standard Chemotherapy in First‑Line Treatment of Metasta‑ tic Non‑Small Cell Lung Cancer: The MYSTIC Phase 3 Rando‑ mized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020; 6(5): 661–674. https:// doi.org/10.1001/jamaoncol.2020.0237. 9. First‑line Durvalumab Improves Survival | ESMO https:// www.esmo.org/Oncology‑News/First‑line‑Durvalumab ‑ Improves‑Survival ‑Compared‑to‑Chemotherapy‑in ‑Metastatic‑NSCLC (accessed Jan 3, 2020). 10. Peters S, Cho BC, Reinmuth N, Lee KH, Luft A, Ahn M‑J, Baas P, Dols MC, Smolin A, Vicente D, Moiseyenko V, Antonia SJ, Nakagawa K, Goldberg SB, Kim E, Raja R, Brohawn P, Clemett D, Thiyagarajah P, Scheuring U, Liu F, Rizvi N. Abstract CT074: Tumor Mutational Burden (TMB) as a Biomarker of Survival in Metastatic Non‑Small Cell Lung Cancer (MNSCLC): Blood and Tissue TMB Analysis from MYSTIC, a Phase III Study of First‑Line Durvalumab ± Tremelimumab vs Chemotherapy. Cancer Res 2019; 79(13 Supplement): CT074–CT074. https:// doi.org/10.1158/1538-7445.AM2019-CT074. 11. Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, Curran WJ, Furuse K, Fournel P, Belderbos J, Clamon G, Ulutin HC, Paulus R, Ya‑ manaka T, Bozonnat M‑C, Uitterhoeve A, Wang X, Stewart L, Arriagada R, Burdett S, Pignon J‑P. Meta‑Analysis of Con‑ comitant versus Sequential Radiochemotherapy in Locally Advanced Non‑Small‑Cell Lung Cancer. J. Clin. Oncol. 2010; 28(13): 2181–2190. https://doi.org/10.1200/JCO.2009. 26. 2543. 12. Formenti SC, Demaria S. Combining Radiotherapy and Cancer Immunotherapy: A Paradigm Shift. J. Natl. Cancer Inst. 2013; 105(4): 256–265. https://doi.org/10.1093/jnci/djs629. 13. Golden EB, Pellicciotta I, Demaria S, Barcellos‑Hoff MH, Formenti SC. The Convergence of Radiation and Immuno‑ genic Cell Death Signaling Pathways. Front Oncol 2012; 2: 88. https://doi.org/10.3389/fonc.2012.00088. 14. Demaria S, Ng B, Devitt ML, Babb JS, Kawashima N, Liebes L, Formenti SC. Ionizing Radiation Inhibition of Distant Unt‑ reated Tumors (Abscopal Effect) Is Immune Mediated. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004; 58(3): 862–870. https://doi.or‑ g/10.1016/j.ijrobp.2003. 09. 012. 15. ShaverdianN, Lisberg AE, Bornazyan K, VeruttipongD, Gold‑ man JW, Formenti SC, Garon EB, Lee P. Previous Radiotherapy and the Clinical Activity and Toxicity of Pembrolizumab in the Treatment of Non‑Small‑Cell LungCancer: A Secondary Analysis of the KEYNOTE-001 Phase 1 Trial. Lancet Oncol. 2017; 18(7): 895– 903. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30380-7. 16. Faivre‑Finn C, Spigel DR, Senan S, Langer CJ, Raben D, Perez B, Özgüroğlu M, Daniel D, Villegas A, Vicente D, Hui R, Murakami S, Paz‑Ares L, Poole L, Wadsworth C, Dennis PA, Antonia SJ. 1363OEfficacy and Safety Evaluation Based on Time from Completion of Radiotherapy to Randomization with Durvalumab or Placebo in Pts from PACIFIC. Ann Oncol 2018; 29(suppl_8). https://doi.org/10.1093/annonc/mdy291. 17. Planchard D, Popat S, Kerr K, Novello S, Smit EF, Faivre‑Finn C, Mok TS, Reck M, Van Schil PE, Hellmann MD, Peters S. Me‑ tastatic Non‑Small Cell Lung Cancer: ESMOClinical Practice Gu‑ idelines for Diagnosis, Treatment and Follow‑Up. Ann. Oncol. 2019; 30(5): 863–870. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy474. 18. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, Yokoi T, Chiappori A, Lee KH, de Wit M, Cho BC, Bourhaba M, Quantin X, Tokito T, Mekhail T, Planchard D, Kim Y‑C, Kara‑ petis CS, Hiret S, Ostoros G, Kubota K, Gray JE, Paz‑Ares L, de Castro Carpeño J, Wadsworth C, Melillo G, Jiang H, Huang Y, Dennis PA, Özgüroğlu M. PACIFIC Investigators. Durvalumab

Klinická farmakologie a farmacie – 1/2021