Klinická farmakologie a farmacie – 1/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(1): 40–42 / www.klinickafarmakologie.cz KAZUISTIKA Případ ceftriaxonem indukované pseudolithiázy žlučníku Pokud jde o patofyziologii, precipitace lé- ků nebo jiných xenobiotik ve žluči je vzácná. Ceftriaxon jemalá, aniontová, negativně nabitá organickámolekula, která se ve žluči chová stej- ně jako jiné kalcium‑senzitivní anionty. Sdílí se žlučovými kyselinami stejné transportnímecha- nismy v hepatocytech. Rozhodující vlastností, která přispívá k litogennímu potenciálu tohoto léčiva, jsou její velmi vysoké koncentrace ve žlučníku, které mohou dosahovat dokonce 20 až 150násobku sérových koncentrací (4). Vysoké koncentrace vedou k překročení prahu jeho rozpustnosti, následně ke vzniku soli s kalciem. Tytonerozpustné komplexy pak precipitují v bi- liárním systému (5). Za rizikové faktory jsou obvykle pova- žovány především vysoké dávky, delší doba terapie, rychlejší intravenózní podání, dětský věk, nejrizikovější je mezi 4 a 8 lety. Tyto sou- vislosti však nebyly jednoznačně potvrzeny ve všech publikovaných studiích. Lze vyslo- vit hypotézu, že významnější než samotné dávky ceftriaxonu mohou být dosahované plazmatické, a následně biliární, koncentrace. To potvrzuje i zjištění japonských autorů, že u dospělých pacientů je nezávislým ri- zikovým faktorem renální insuficience (6). Nekonzistentní výsledky hodnocení uve- dených rizikových faktorů také naznačují, že může existovat genetická predispozice k překročení prahových koncentrací ceftria- xonu ve žlučníku. Autoři malého souboru kazuistik dávají tento nežádoucí účinek do souvislosti s polymorfismem genu UDP­ ‑glukuronosyltransferázy 1A1 (7). Diskutován je i možný vliv exprese transportéru MRP2, který podle některých prací hraje zásadní roli v transportu betalaktamových antibiotik z hepatocytu do žlučových kanálků (8). Precipitáty ceftriaxonu s vápníkem ve žlučníku jsou nejčastěji asymptomatické a vždy reverzibilní, rozpouštějí se spontánně. Z tohoto důvodu je pro tento efekt používán pojem „pseudolithiáza“ nebo méně často „re- verzibilní lithiáza“. Vznik precipitátů je obvykle zjišťovánmezi 3. až 7. dnem terapie. Kompletní rozložení precipitátů dle sonografických nále- zů nastává ve většině případů za 2 až 8 týdnů po ukončení léčby ceftriaxonem. Tento údaj je však zásadně ovlivněn protokolem klinických studií, ve kterých byl publikován. V některých případech však i tyto reverzibilní precipitáty mohou vyvolat klinické projevy, nejčastěji abdominální bolesti, někdy spojené s nauzeou a zvracením. Symptomatické případy nepře- sahují 20 % sonograficky diagnostikovaných případů (4). Vzhledem k tomu, že precipitace ceftriaxonu ve vývodných cestách močových je u dětí výrazně vzácnější, byl popsán jediný případ současného výskytu pseudocholelithi- ázy a nefrolithiázy u sedmiletého chlapce (9). Diskutabilní je nutnost léčby tohoto nežá- doucího účinku. Nepochybně příznivý efekt má správná hydratace pacienta. V řadě případů může postačovat k odeznění potíží a postupné- mu rozpuštění precipitátů ceftriaxonu. Nabízí se i použití ursodeoxycholové kyseliny, která byla podávána i v našem případě. Prozatím však neexistují jednoznačná doporučení a ně- kteří autoři efekt tohoto léčiva zpochybňují předevšímz důvodu vysokého obsahu vápníku v ceftriaxonových precipitátech (10). Zcela recentní souhrn poznatků o proble- matice tohoto nežádoucího účinku přináší práce italských autorů, publikovaná v letoš- ním roce v časopise Fundamental & Clinical Pharmacology (11). Výše uvedená kazuistika upozorňuje na existenci neobvyklého nežádoucího účin- ku léku. Je netypická především výskytem u staršího dítěte (13 let) a přítomností zjev- ných klinických symptomů. Typická je naopak relativní snadnost diagnózy, doba vzniku stavu, použitá terapie a kompletní vymizení nálezu. Závěrem lze konstatovat, že žlučová pseudocholelithiáza indukovaná ceftria- xonem je příklad nežádoucího účinku zá- vislého na dávce (typ A), který je způsoben fyzikálně‑chemickými vlastnostmi účinné látky. Netypický je i tím, že stejně jako ostatní klinické projevy těchto vlastností ceftriaxonu, postihuje především děti. Zajímavou otázkou k dalšímu výzkumu je možnost genetických predispozic pro vznik tohoto syndromu. Zpracováno s podporou grantu IGA UPOL LF_2021_013. LITERATURA 1. Beneš J. Antibiotika: systematika, vlastnosti, použití. Praha: Grada Publishing, a. s., 2018: 600 s. 2. Pacifici GM. Clinical pharmacology of ceftriaxone in infants and children. J Target Drug Deliv 2019; 3(1): 1–13. 3. Schaad UB, Wedgwood‑Krucko J, Tschaeppeler H. Reversi‑ ble ceftriaxone‑associated biliary pseudolithiasis in children. Lancet. 1988 Dec 17; 2(8625): 1411–1413. 4. Alemayehu H, Desai AA, Thomas P, Sharp SW, St Peter SD. Ceftriaxone‑induced pseudolithiasis in children treated for per‑ forated appendicitis. Pediatr Surg Int. 2014 Mar; 30(3): 323–326. 5. Shiffman ML, Keith FB, Moore EW. Pathogenesis of ceftriaxone‑associated biliary sludge. In vitro studies of calcium‑ceftriaxone binding and solubility. Gastroentero‑ logy. 1990 Dec; 99(6): 1772–1778. 6. Imafuku A, Sawa N, Sekine A, Kawada M, Hiramatsu R, et al. Risk factors of ceftriaxone‑associated biliary pseudolithiasis in adults: influence of renal dysfunction. Clin Exp Nephrol. 2018 Jun; 22(3): 613–619. 7. Fretzayas A, Liapi O, Papadopoulou A, Nicolaidou P, Sta‑ moulakatou A. Is Ceftriaxone‑induced biliary pseudolithiasis influenced by UDP‑glucuronosyltransferase 1A1 gene poly‑ morphisms? Case Rep Med. 2011; 2011: 730250. 8. Kato Y, Takahara S, Kato S, Kubo Y, Sai Y, Tamai I, Yabuuchi H, Tsuji A. Involvement of multidrug resistance‑associated protein 2 (Abcc2) in molecular weight‑dependent biliary ex‑ cretion of beta‑lactam antibiotics. Drug Metab Dispos. 2008 Jun; 36(6): 1088–1096. 9. de Moor RA, Egberts AC, Schröder CH. Ceftriaxone­ ‑associated nephrolithiasis and biliary pseudolithiasis. Eur J Pediatr. 1999 Dec; 158(12): 975–977. 10. Oggiano AM, Clemente MG, Cuzzolin L, Locci C, Piredda CM, Schwarz KB, Antonucci R. Pharmacological treatment of ceftriaxone‑related cholelithiasis in children: is it worthwhi‑ le? Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medici‑ ne 2019; 8(1): e080108. 11. Cuzzolin L, Oggiano AM, Clemente MG, Locci C, Antonucci L, Antonucci R. Ceftriaxone‑associated biliary pseudolithiasis in children: do we know enough? Fundam Clin Pharmacol. 2021 Feb; 35(1): 40–52. Obr. 2. Kontrolní sonografický nález 3měsíce po ukončení léčby ceftriaxonem. Nález zcela v normě, žlučník není zvětšený, obsah čirý, anechogenní, bez cholescystolithiázy 42