Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(2): 54–59 / www.klinickafarmakologie.cz 58 HLAVNÍ TÉMA Moderní trendy ve farmakologické léčbě srdečního selhání pozitivně inotropní léky jako dobutamin mají paliativní, ale ne léčebný efekt, navíc mohou způsobovat arytmie a zvýšenou spotřebu kyslíku. Srdeční myocyty se kontrahují pomocí mostů mezi myofilamenty aktinem a myosi- nem. Chemická energie z ATP je přeměněna na mechanickou, což umožňuje myosinu se pevně navázat na aktin a způsobit kontrakci. Omecamtiv specificky aktivuje ATPázu a zlep- šuje využití energie. Celkový efekt omecam- tivu mecarbilu je prodloužení systolického ejekčního času a zvýšení srdečního výdeje. Toto způsobuje snížení tepové frekvence, zatímco spotřeba kyslíku myokardem není ovlivněna. Zvýšení srdečního výdeje je ne- závislé na hladině intracelulárního vápníku a nezpůsobuje zvýšenou spotřebu energie či kyslíku. Celkovým výsledkem je efektivnější kontrakce (14). Studie COSMIC-HF (Chronic Oral Study of Myosin Activation to Increse Contractility in Heart Failure) sledovala perorální podávání omecamtivu mecarbilu u pacientů s chronic- kým srdečním systolickým selháním a ejekční frakcí pod 40% ve funkční třídě NYHA II–III. Ejekční frakce LK se statisticky význam- ně zlepšila ve skupině fixní dávky (p = 0,025) zatímco ve skupině titrační byl patrný trend (p = 0,063) (14). Omecamtiv mecarbil byl také testován v klinické studii GALACTIC – HF s 8 256 pa- cienty (hospitalizovaných a ambulantních) se symptomatickým chronickým srdečním selháním a ejekční frakci 35% nebo méně. Dostávali omecamtiv mecarbil (25mg, 37,5mg či 50mg dvakrát denně) nebo placebo, kromě standardní léčby srdečního selhání. Primárním složeným cílem byla první příhoda srdečního selhání (hospitalizace nebo naléhavá návště- va pro zhoršené srdeční selhání) nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Výsledek byl příz- nivý u nemocných, kteří dostávali omecamtiv mecarbil. Byl u nich nižší výskyt primárního cíle ve srovnání s placebem (15 ). Vericiguat Dalším zkoumaným lékem je vericiguat, který zvyšuje rozpustnou aktivitu guanylát- cyklázy s následnou stimulací produkce cyklického guanosin monofosfátu (cGMP), ten zlepšuje funkci myokardu a cév (16). Nedávno publikovaná studie VICTORIA, hodnotila vericiguat ve srovnání s placebem u pacientů s chronickým srdečním selhá- ním v důsledku snížené ejekční frakce (EF). Pacienti se srdečním selháním byli randomi- zováni do skupiny užívající vericiguat (n = 2 526) oproti placebu (n = 2 524). Vericiguat s postupnou titrací 2,5 mg denně, byl na- výšen na 5 mg denně, pak 10 mg denně. Primární výsledek – kardiovaskulární úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání, se vyskytl u 35,5 % vericiguatu ve srovnání s 38,5 % u placeba (p = 0,019). Ve srovnání s placebem nedošlo ke zjevnému snížení mortality ze všech příčin. Vericiguat byl bez- pečný a dobře snášen a může představovat novou léčbu u pacientů s nedávnou dekom- penzací srdečního selhání (17). Ve výzkumu nových léků pro srdeční se- lhání s nízkou ejekční frakcí je řada kandidátů a uvidíme, kteří z nich se uplatní v klinické praxi (tab. 2) (18). Závěr Mnoho let byly základem léčby srdečního selhání diuretika a digoxin. Léky objevené pro léčbu tohoto onemocnění na konci 20. století jako inhibitory ACE, sartany, betablo- kátory či blokátory mineralokortikoidních receptorů se dlouhodobě zdály být nena- hraditelné. V posledních 3 letech se však objevily zcela nové lékové skupiny, které se postupně zařazují do léčby srdečního selhá- ní. Především sakubitril valsartan, který by mohl nahradit blokátory renin angiotenzino- vých receptorů (inhibitory ACE a ARB) a zcela nová perorální antidiabetika, glifloziny, které by mohly být velmi účinným a metabolicky pozitivním diuretikem. Specifický srdeční ak- tivátor myosinu omecamtiv mecarbil a nový aktivátor produkce cGMP na svou roli u sr- dečního selhání zatím čekají. Výzkum v této oblasti stále pokračuje a uvidíme, co přinese budoucnost (19). Tab. 2. Nové léky v klinickém výzkumu pro léčbu srdečního selhání s nízkou ejekční frakcí Léky ve výzkumu Mechanismus účinku Neladenoson bialanate Parciální agonista adenosinu A1 QCG001 Inhibitor aminopeptidázy A Apelin, CLR325 Endogenní ligand pro receptor APJ spojený s G-proteinem, s následným zvýšením stažlivosti Cenderitide, ANX-042, PL-3994 (NPR-A agonist) Síňové natriuretické peptidy TVR120027 Ligand pro AT1 receptor A2 Mirabegron Agonista beta 3 receptoru Ranolazin, GSK2193874, TRPV4 Modulátory srdečních iontových kanálů Anakinra Antagonista receptoru pro interleukin-1b Elamipretide, perhexilene maleate Peptid cílený na mitochondrie Finerenone, BR-4628109, CS-3150, LY-2623091, MT-3995 Antagonisté mineralokortikoidních receptorů GGF (rhNR-1) Neuregulin 1 ITI-214, CRD-733 Inhibitory fosfodiesteráz Rifaxamin Probiotikum (střevní mikrobiom) Riociguat Solubilní stimulátor guanylát cyklázy GSK2849466 Selektivní modulátor androgenních receptorů Urocortin 2 a urocortin 3 Vazodilatátor Tolvaptan a ribuvaptan Antagonisté receptorů pro vasopresin Febuxostat Inhibitor xantin oxidázy Probenecid Urikosurikum DNA inhibitory methyltransferázy a histone deacetylázy Léky cílené na epigenetiku