Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(2): 60–68 / www.klinickafarmakologie.cz 62 HLAVNÍ TÉMA Kardiovaskulární nežádoucí účinky protinádorové léčby první linie terapie TEN u pacientů s nízkým rizikem krvácení, kteří nemají ponechaný in situ nádor v oblasti gastrointestinálního či močového traktu (15, 16). Alternativou k DOACmůže být i warfarini- zace. Zde musíme vyhodnotit celkový rozsah onemocnění a léčbu, neboť ne vždy je snadné udržet INR v požadovaném rozmezí 2–3, ať již vlivem lékových interakcí, či nežádoucích účinků limitujících pravidelný per os příjem. Antikoagulační terapie je doživotní u pacien- tů s aktivním onemocněním, nebo po dobu onkologické léčby, nebo pokud přetrvávají rizikové faktory (imobilizace, lymfedém) (11). Pro DOAC platí stejné limity jako pro warfarin (lékové interakce, riziko trombocy- topenie po CHT zvyšující tak riziko krvácení, komplikace při nutnosti akutní intervence). Z hlediska rizika krvácení jsou kromě zmíně- ných pacientů s tumorem v GIT či urotrak- tu obdobně rizikoví i pacienti s primárními či sekundárními tumory mozku, pacientky s neodoperovanými gynekologickými nádory a mnozí jiní. Klinické využití p. o. antikoagu- lace je limitováno na pacienty v adjuvantní léčbě (pouze však u těch, u kterých není riziko trombocytopenie) a na nemnoho pacientů v paliativní léčbě, kteří mají stabilní onemoc- nění s minimálním rizikem akutní chirurgické intervence a kteří nejsou v riziku trombocyto- penie na stávající onkologické terapii. Arteriální hypertenze Arteriální hypertenze (AH) je nejčastější interní komorbiditou onkologických pacien- tů (incidence 37%) (18). AH je významným rizikovým faktorem u pacientů, kteří podstu- pují potenciální kardiotoxickou léčbu (typicky chemoterapie s antracykliny nebo antiHER2 terapie), protože AH vedle věku, diabetumelli- tu, chronického onemocnění ledvin, obezity či ICHS představuje významný rizikový fak- tor pro trvalé poškození srdce onkologickou léčbou (19). Onkologická léčba významnou měrou právě k rozvoji hypertenze či její akceleraci přispívá (tabulka 2). Na akceleraci AH se podílí celá řada faktorů, včetně psychického stresu. Rozvoj hypertenze je typickým nežádoucím účinkem antiVEGF terapie (bevacizumab, aflibercept, ramucirumab, multikinázové in- hibitory – sunutinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, lenvatinib) (20). U antiangiogenní te- rapie se předpokládá aktivace RAAS kaskády společně s rozvojem trombotické mikroan- giopatie v glomerulech. Důležitou roli hraje v rozvoji AH i endotelová dysfunkce a ná- sledná snížená produkce NO, ke které může vést chemoterapie s alkylačními cytostatiky či radioterapie, k akceleraci hypertenze může dojít i po aplikaci paklitaxelu či vinkristinu (15). Z hlediska hypertenze nelze opominout kortikoterapii (jako součást premedikace před onkologickou terapií či v symptomatické léč- bě) či v rámci léčby bolesti užívané nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) (20, 21, 22). Neléčená či akcelerovaná arteriální hy- pertenze negativně ovlivňuje aplikaci sys- témové léčby a nepřímo tak může ovlivnit celkové přežití či dobu do progrese, proto je před zahájením rizikové terapie důležité stá- vající arteriální hypertenzi dobře kontrolovat (TK < 140/90). K elevaci tlaku může dojít již v průběhu prvního dne léčby s nastavením plateau během 6–10 dní. Klidový tlak by měl být měřen denně v průběhu prvního cyklu a rizikových pacientů i častěji. V samotné léč- bě arteriální hypertenze se uplatňují stejné skupiny léků jako v běžné populaci, přičemž se snažíme respektovat ostatní komorbidity i etiologii indukované/akcelerované arteri- ální hypertenze, nicméně klíčovou roli hraje RAAS inhibice (tabulka 3). U blokátorů kalcio­ vých kanálů musíme být velmi opatrní při nasazování non-dihydropyridinů (diltiazem, verapamil), protože indukcí CYP3A4 zvyšují hladiny inibitorů VEGF (15). Po vysazení an- tiangiogenní terapie je třeba antihypertenzní terapii adekvátně upravit, abychom předešli rozvoji hypotenze. Fibrilace síní a jiné arytmie Fibrilace síní (FISI) je u onkologických pa- cientů nejčastější arytmií s incidencí 3–6%. Tito pacienti mají 2× vyšší riziko trombembo- lie a 6× vyšší riziko rozvoje srdečního selhá- ní v porovnání s neonkologickými pacienty (24, 25). V patofyziologii do popředí vystupují nežádoucí vlivy onkologické léčby na remo- delaci myokardu (remodelace síní u dilatační kardiomyopatie, poruchy kardiomyocytů, mikrovaskulární změny či remodelace endo- kardu) a vlastní proarytmogenní potenciál onkologické léčby. Důležitou roli hraje věk, ar- teriální hypertenze, rozvoj srdečního selhání, ischemická choroba srdeční, poruchy funkce štítnice (TKI, imunoterapie, radioterapie), čas- té iontové dysbalance (sklon k hypokalemii, hypomagnezémie mj. po anti EGFR terapii či cisplatině) nebo infekční komplikace a plicní embolie v rámci TEN (23). Z protinádorových léků je zvýšené riziko rozvoje FISI u taxanů, 5-fluorouracilu, cisplati- ny, etoposidu, ifosfamidu, doxorubicinu, gem- citabinu, mitoxantronu, antiEGFR terapie (26). V léčbě FISI je důležitá terapie potenci- álních vyvolávajících onemocnění (sepse, EAP, korekce vnitřního prostředí a arteriální hypertenze). Uplatňují se pak stejné principy kontroly rytmu nebo frekvence jako u neon- kologických pacientů. Z praxe vyplývá, že dostačující bývá vstupní kontrola frekvence a terapie vyvolávajících příčin. Většina pa- cientů je podle CHA 2 DS 2 -VASc indikována k trvalé antikoagulaci. V rozhodování o za- hájení antikoagulační terapie hrají důležitou roli charakter nádorového onemocnění (asci- tes, fluidothorax, riziko akutních intervencí) Tab. 2. Etiologie arteriální hypertenze (23) Inhibibitory angiogeneze Bevacizumab, sunitinib, sorafenib, aflibercept, pazopanib, axatinib, lenvatinib Trombotická mikroangiopatie v glomerulech Alkylační cytostatika, cisplatina Aktivace RAAS Inhibitory angiogeneze, ascites, hyponatremie Endotelová dysfunkce Alkylační cytostatika Arteriální vazokonstrikce Stres, aktivace RAAS, cisplatina Retence tekutin Terapie steroidy, hypoalbuminemie, NSAID Senzitizace/stimulace sympatických receptorů Kortikosteroidy Aktivace sympatiku Kortikosteroidy Tab. 3. Volba antihypertenzní medikace dle předpokládané etiologie (23) Retence tekutin (kortikoidy, NSAID) Diuretika + další Aktivace RAAS (inhibitory angiogeneze) ACEI/sartany + další Endotelová dysfunkce (alkylační cytostatika) Blokátory kalciových kanálů/ACEI