Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(2): 60–68 / www.klinickafarmakologie.cz 64 HLAVNÍ TÉMA Kardiovaskulární nežádoucí účinky protinádorové léčby například trombocytopenie po chemotera- pii, rozvoj CAD u pacientů čerstvě po inter- venčních zákrocích či elektivní operační vý- kony s odstupem (interval debulking surgery u pacientek s karcinomy ovaria, operace po neoadjuvantní léčbě obecně). Zvláštní situaci představují akutní vazospastické formy CAD způsobené chemoterapií. U těchto pacientů přerušujeme aplikaci rizikového cytostatika, v rámci diferenciální diagnostiky je vhodné doplnění koronarogramu. Pokud je nutné z on- kologické indikace v terapii pokračovat (paci- enti s nádory testis), aplikujeme cytostatika za monitorace na JIP. V terapii a prevenci se užívají stejné léky jako u variantní anginy pectoris (i.v. či p.o. nitráty, blokátory kalciových kanálů). Srdeční selhání Rozvoj chronického srdečního selhání (CHSS) je nejobávanější pozdní projev kar- diotoxicity onkologické terapie. K rozvoji CHSS u onkologických pacientů dochází jak přímým toxickým působením aplikovaných léčiv na srdeční sval, tak v důsledku ostatních KVO in- dukovaných nebo akcelerovaných onkologic- kou léčbou, hlavně rozvojem CAD, arteriální hypertenzí či dysrytmiemi. Klasickým příkladem kardiotoxického cy- tostatika jsou antracykliny, které patří mezi základní cytostatika jak v onkologii solidních nádorů (karcinom prsu, sarkomy), tak u he- matologických malignit. Typickým před- stavitelem je doxorubicin, dále se používají epirubicin či daunorubicin. Míra poškození myokardu se liší v závislosti na zvoleném pří- pravku a kumulativní dávce. Kumulativní dávka antracyklinů je hlavním rizikovým faktorempro rozvoj antracyklinové kardiomyopatie (KMP). Riziko rozvoje mani- festního srdečního selhání se pohybuje od 0,2 do 48 % po dosažené kumulativní dávky 150 až 700 mg/m 2 . Riziko asymptomatického poškození funkce levé komory je ještě vyšší. Ve studii Swaina a kol. došlo k rozvoji kardiál- ní dysfunkce (asymptomatické i symptoma- tické s poklesem ejekční frakce levé komo- ry) u 6,5 % pacientů s kumulativní dávkou 150 mg/m 2 respektive u 32,4 % pacientů po dosažení celkové dávky 400 mg/m 2 (16). Jako bezpečná kumulativní dávka se v SPC uvádí 450–550 mg/m 2 pro doxorubicin; dau- norubicin či epirubicin jsou pravděpodobně o něco bezpečnější, s kumulativními dávkami 800 mg/m 2 , respektive 900 mg/m 2 . Rizikové faktory pro rozvoj antracykliny indukované KMP představují známá KVO, věk >60 let, ne- bo naopak léčba v dětství (<4 roky), diabetes mellitus, předchozí RT hrudníku a souběž- ná aplikace ostatních kardiotoxických léků. Incidence akutní kardiotoxicity (akutní CHSS, SVT) po ukončení infuze s lékem se uvádí <1 %, subakutní postižení do 1 roku od ukon- čení léčby se pohybuje v rozmezí 1,6–2,1 %. Kardiotoxicita antracyklinů vzniká pravděpo- dobně poškozením kardiomyocytů volnými kyslíkovými radikály spolu s vystupňovanou apoptózou. Dalším lékem s podobným me- chanismem účinku je mitoxantron, používa- ný zejména v hematologii, u kterého vyvine CHSS 3–4 % pacientů po 1 roce od ukončení léčby (23, 26, 29). Mezi jiná riziková cytostatika patří cyklo- fosfamid, u kterého je riziko rozvoje akutního srdečního selhání (do 10 dnů) zejména u vy- sokých dávek používaných ve stimulačních či vysokodávkovaných režimem (26). Nicméně je potřeba dodat, že riziko indukce CHSS je té- měř u každého cytostatika a riziko sekundární CHSS narůstá s kumulativní dávkou absolvo- vané chemoterapie. Rozvoj srdečního selhání není jen do- ménou chemoterapie. Vyskytuje se i u tzv. cílené léčby, kdy v kumulativní incidenci do- konce riziko chemoterapie předčí (40). Týká se hlavně cílené antiHER2 terapie (zejména trastuzumab), používané v léčbě karcinomů s pozitivní expresí HER2 receptoru (asi 15% karcinomů prsu, některé karcinomy žaludku, karcinom karotidy). Ostatní cílené antiHER2 léky (pertuzumab, T-DM1, lapatinib) se podle dosavadních dat jeví bezpečnější. Toxicita trastuzumabu se typicky proje- vuje asymptomatickou depresí ejekční frakcí levé komory (EF LK) a méně často vede k sr- dečnímu selhání. Na rozdíl od antracyklinů zde pravděpodobně nehraje roli dosažená kumulativní dávka. Mechanismus kardiotoxic- kého působení trastuzumabu je dvojí. Jedná se jednak o interakci s dráhami hrajícími roli v kontraktilitě (SRc, FAK, ERK) a také o indukci apoptózy (36). Toto vysvětluje klinickou zku- šenost, že u většiny pacientů po přerušení terapie trastuzumabem dochází k restituci funkce levé komory. Celkově incidence roz- voje srdečního selhání po trastuzumabu činí 2–7%, ale předcházející nebo dokonce kon- komitantní léčba s antracykliny tuto incidenci zvyšuje až na 27% (26, 29). Z důvodu rozdílů mezi poškozenímmyo- kardu antracykliny resp. trastuzumabem se někdy hovoří o kardiotoxicitě typu I (antra- cykliny) a typu II (trastuzumab) (42). Nicméně vzhledem k tomu, že k rozvoji srdečního se- lhání dochází i z celé řady jiných příčin, může být používání těchto pojmů zavádějící (43). Dalšími cílenými léky, které mohou in- dukovat rozvoj CHSS, jsou tyrozinkinázové inhibitory. Sunitinib může indukovat apoptó- zu (inhibice ribosomální 6S kinázy) a snižuje odolnost kariomyocytů ke stresu. Sorafenib inhibicí RAF1 a BRAF kinázy ovlivňuje ERK kinázovou kaskádu a tím zvyšuje citlivost sr- dečních buněk působení stresu (44). Podobné účinky na srdeční sval mají i jiné TKI (pazopa- nib, imatinib, dasatinib, nilitonib, vemurafe- nib, lenvatinib a jiné), které zvyšují incidenci srdečního selhání 2–3× (45). Pro biologickou léčbu obecně platí, že k rozvoji systolické dysfunkce či srdečního selhání dochází v průběhu terapie, která je chronická, tedy v řádů týdnů až měsíců, a po vysazení se může funkce levé komory resti- tuovat. Imunoterapií indukovaná myokarditida Imunoterapie založená na blokádě kon- trolních bodů imunitní reakce představuje mimořádný průlom v onkologické léčbě v minulosti mimořádně nepříznivých diagnóz (karcinomy plic, ledvin, močového měchýře či melanom). Tuto skupinu prezentují protilátky proti receptoru apoptózy (antiPD1 – nivolu- mab, pembrolizumab), protilátky proti ligan- du PD1 (antiPDL1 – atezolizumab) a protilátky proti CTLA4 receptoru T lymfocytů (ipilimu- mab). Tato léčba kromě žádoucího prolome- ní imunotolerance nádorů může způsobit i prolomení imunotolerance vlastních tkání. Imunitně podmíněná toxicita (irAEs) může postihnout v podstatě všechny orgánové struktury v těle srdce nevyjímaje. Incidence myokarditidy je sice méně než 1%, ale důsled- ky této včas nerozpoznané irAE jsou fatální. Ve zvýšeném riziku rozvoje myokarditidy jako