Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2021; 35(2): 60–68 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 65 HLAVNÍ TÉMA Kardiovaskulární nežádoucí účinky protinádorové léčby irAE jsou pacienti s preexistujími autoimu- nitními chorobami, diabetem či s vstupním onemocněním KV systému. Myokarditida se většinou manifestuje v prvních 2 měsících terapie (do 3 měsíců). Diagnóza se skládá z mozaiky nespecifických příznaků (oprese na hrudi, únava, dušnost), EKG změn (zejména dynamika změn QTc, STT intervalu a poruchy AV převodu různého stupně), laboratorních změn (troponin, NTproBNP), dynamiky echo- kardiografického nálezu (např. změna veli- kosti oddílů, porucha kontraktility), vyšetření pomocí magnetické rezonance (s nejvyšší výtěžností) (tabulka č. 5, obrázek č. 1). Zlatý standard samozřejmě představuje méně do- stupná myokardiální biopsie (lymfocytární infiltrace). V případě silného podezření na myokarditidu či potvrzené diagnózy zahaju- jeme léčbu vysokými dávkami methylpred- nisolonu (1 g) (46, 47, 48). Prevence kardiotoxicity a léčba V prevenci kardiotoxicity je potřeba sle- dovat rizikové faktory pacientů (věk > 60 let, diabetes mellitus, arteriální hypertenze, onemocnění ledvin, předchozí RT na oblast mediastina/srdce, lipidové spektrum), dále je třeba sledovat kumulativní dávky kardio- toxických cytostatik. U výše uvedené rizikové skupiny pacientů se doporučuje dodržovat celkově nižší kumulativní dávky (400mg/m 2 pro doxorubicin, 720mg/m 2 pro epirubicin). Důležitá je též včasná intervence u pacientů s dyslipidemií nebo akcelerovanou arteriální hypertenzí. V prevenci antracyklinové kardiotoxici- ty lze aplikovat dexrazoxan, látku chelatující Fe ionty. Nicméně vzhledem k riziku indukce sekundárních malignit u dětských pacientů je možné použití pouze u dospělých pacientek s metastatickým nebo pokročilým karcino- memprsu po předchozí léčbě doxorubicinem v kumulativní dávce 300mg/m 2 , respektive epirubicinem v kumulativní dávce 540mg/m 2 , u kterých je indikována léčba antracykliny (49). Těmto pacientkám lze ve stejné indikaci podat liposomální formy doxorubicinu, které mají výrazně příznivější kardiotoxický profil. Z hlediska kardioprotekce byly opakovaně zkoumány betablokátory a ACE inhibitory/sar- tany, které v malých studiích prokázaly protek- tivní vliv (50, 51). Zatím nejrozsáhlejší klinická studie zkoumající projektivní vliv carvedilolu u pacientek s terapií pro karcinomprsu nepro- kázala pozitivní vliv na EF LK (52). Stejně tak poslední velké studie zkoumající projektivní vliv enalaprilu, respektive candesartanu nepo- tvrdily předpokládaný kardioprotektivní úči- nek (53, 54). Studie MANTICORE, ve které au- toři sledovali efekt bisoprololu a perindoprilu jako profylaxi kardiotoxicity trastuzumabu, ukazuje efekt obou léků na snížení incidence poklesu EF LK a snížení rizika předčasného ukončení chemoterapie, předpokládaný pro- jektivní vliv na remodelaci levé komory však nebyl prokázán (55). Guglin a kol. ve své studii neprokázal po- zitivní projektivní vliv kombinace lisinoprilu a carvedilolu u pacientek s karcinomem pr- su na monoterapii s trastuzumabem, i když u pacientek se sekvenční léčbou antracyklin – trastuzumab oba léky kardioprotektivní účin- ky měly (56). Podobně statiny a spironolakton mohou mít kardioprotektivní potenciál, nicméně dů- kazy z velkých randomizovaných studií zatím chybějí (57, 58). Velmi důležitou roli hraje echokardiogra- fické vyšetření (dále ECHO) všude tam, kde ri- ziko poškození srdce reálně hrozí, minimálně u pacientů před terapií antracykliny a trastu- zumabem (23, 59). Echokardiografickým standardem je prozatím stanovení EF LK. Citlivější metodou je jistě měření globálního longitudinálního strainu, které je schopné odhalit incipientní změny standardně ne- postřehnutelné, ale časová náročnost vyšet- ření neumožňuje rutinní zavedení do praxe (pozn. autora) (60). U pacientů na terapii trastuzumabem se poté echokardiografic- ké vyšetření opakuje v průběhu adjuvantní léčby v 3měsíčních intervalech, v případě pa- liativní léčby při podezření na kardiální dys­ funkci (61). U pacientů léčených antracykliny se doporučuje standardní ECHO vyšetření po dosažení kumulativní dávky doxorubi- nu > 250mg/m 2 , a na konci terapie, i když je kumulativní dávka < 400mg/m 2 . Při nutnosti aplikace vyšších dávek je doporučeno opako- vat ECHO každých kumulativních 100mg/m 2 doxorubinu (61). ESMO (European Society of Medical Oncology) doporučuje přerušit kardiotoxic- kou terapii při poklesu o > 20% nebo při rozvoji srdečního selhání. V případě asymp- tomatického poklesu EF LK o > 10% k hod- notám < 50% je doporučeno léčbu zastavit a zahájit kardioprotektivní terapii. V případě poklesu EF LK o < 10% k hodnotám > 50% je při souběžné kardioprotekci možné v kardio- toxické léčbě pokračovat za pravidelných (měsíčních) ECHO kontrol a eventuálně léč- bu přerušit při další progresi stavu (61). Na našem pracovišti se při zahájení terapie BB nebo ACEI řídíme hodnotou krevního tlaku, respektive srdeční frekvencí, kdy cílem je postupná up-titrace obou léků. Výše uve- dená opatření jsou velmi dobře aplikovatel- ná u pacientů na terapii s trastuzumabem. Pokud ovšem dojde k rozvoji kardiotoxicity po aplikaci antracyklinu, tak zde je potřeba zvýšené opatrnosti při eventuálním pokra- čování v léčbě (pozn autora). Po skončení léčby antracykliny provádíme ECHO po 1 a 5 letech od ukončení léčby, stej- ně tak je doporučeno provést ECHO srdce za 5–10 let po ukončení radioterapie na media- stinum či levou polovinu hrudníku. Tab. 5. Diagnostická kritéria pro imunoterapií indukovanou myokarditidu (48) Definitivní myokarditida (1 ze tří kritérií) 1. Patologický obraz myokarditidy 2. MRI obraz myokarditidy, klinické příznaky, pozitivní kardiomarkery (troponin, NTproBNP) nebo změny na EKG 3. Porucha motility LK (ECHO), klinické příznaky, pozitivní kardiomarkery (troponin, NTproBNP) a změny na EKG a koronarogramem vyloučena CAD Pravděpodobná myokarditida 1. MRI obraz myokarditidy bez klinických příznaků, pozitivní kardiomarkery (troponin, NTproBNP) nebo změny na EKG nebo 2. Sugestivní MRI změny a 1/3 kritérií (klinika/EKG/biomarkery) nebo 3. Porucha motility LK (ECHO) a klinické příznaky, pozitivní kardiomarkery (troponin, NTproBNP) nebo změny na EKG nebo 4. Klinické příznaky, pozitivní nález na PET a absence alternativní diagnózy Možná myokarditida 1. Sugestivní MRI změny bez příznaků, EKG změny nebo pozitivní kardiomarkery (troponin, NTproBNP) nebo 2. Porucha motility LK (ECHO) a klinické příznaky nebo změny na EKG nebo 3. Pozitivní kardiomarkery (troponin, NTproBNP) s příznaky nebo změny na EKG a absence alternativní diagnózy