Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(2): 69–73 / www.klinickafarmakologie.cz 70 HLAVNÍ TÉMA Aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění a klinický význam léčby inclisiranem Mezi první dostupné molekuly, které lze využít v klinické praxi a které účinně snižují koncentrace cirkulujících PCSK9, patří evolo- cumab a alirocumab – monoklonální protilát- ky proti PCSK9. Tyto monoklonální protilátky se váží na cirkulující PCSK9 a blokují jejich účinek. Proprotein konvertáza subtilisin/ kexin typu 9 je protein rozhodujícího význa- mu v metabolismu LDL cholesterolu, neboť má klíčovou úlohu v procesu degradace LDL receptoru (6). Jedná se o enzym – proteázu, která je přítomná v řadě tkání (játra, střevo, ledviny, nervový systém), predominantně v játrech. PCSK9 po vazbě na LDL receptor navozuje degradaci LDL receptoru v lysoso- mech. Blokemúčinku PCSK9 následně dochází ke snížení degradace LDL receptorů, stoupá jejich recyklace a tím se také posiluje efektiv- ní obrat LDL receptorů. Tento přístup má za následek značné snížení LDL-C a odpovídající redukci výskytu kardiovaskulárních příhod, ať už při současné terapii statiny, nebo bez ní. Lék je aplikován subkutánní injekcí každé dva týdny nebo jedenkrát měsíčně. Léčba je relativně nákladná (7). Nicméně u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, resp. vysokou koncentrací LDL-C, se monoklonální protilátky ukázaly jako nákladově efektivní a navíc s nízkým indexem number needed to treat (NNT) (8). Vzhledem k podobnému účinku, který má inclisiran na snížení LDL-C, lze očekávat, že no- vá technologie využívající syntetickou siRNA bude alternativou k léčbě monoklonálními protilátkami. Současná cena monoklonálních protilátek v poměru k jejich nákladové efek- tivitě je zdrojem poměrně vysoké prahové hodnoty LDL-C, při které je lék hrazen plátci zdravotního pojištění. Naproti tomu je výro- ba inclisiranu relativně mnohem jednodušší, a proto se dá očekávat, že bude i levnější, a tudíž léčba inclisiranem bude více tzv. cost- -efektivní. Je to dáno tím, že konjugované oligonukleotidy mohou být syntetizovány ve vybavené laboratoři během jednoho dne. Jsou vytvářeny ze standardních surovin, auto- maticky, a cena výroby je dána zejména nákla- dy na prekurzory. Odhaduje se, že komerční náklady na výrobu dosáhnou několika stovek dolarů na gram. A jestliže předpokládáme roč- ní dávku 300–500mg, je jasné, že celková cena bude výrazně nižší než v případě monoklonál- ních protilátek proti PCSK9. A to samozřejmě vytváří podmínky pro mnohem širší využití v populaci (9). Proto, pokud by cena inclisiranu byla skutečně nižší než současná cena mono- klonálních protilátek, dalo by se jednoduchým výpočtemdojít k závěru, že léčba inclisiranem bude nákladově efektivnější, tedy potenciálně dostupnější, a navíc s nižší prahovou hodno- tou LDL-C pro případnou úhradu. Inclisiran byl v Evropě schválen k užívání odbornými auto- ritami v říjnu 2020 (Committee for Medicinal Products for Human Use) a v současné době byl předložen požadavek ke schválení léčby inclisiranem v USA (FDA). Inclisiran se podává subkutánně. Skládá se z dsRNA konjugované s triantenárním acetylgalaktosaminem (GalNAc). Terminální část GalNAc zprostředkovává rychlé a speci- fické vychytávání v játrech prostřednictvím asialoglykoproteinových receptorů (10). Incli­ siran je dlouhodobě působící molekula a patří mezi syntetické tzv. malé interferující RNA (small-interfering RNA, siRNA) namířené proti PCSK9. Koncept siRNA využívá přirozenou dráhu interferujících RNA, které vazbou na RNA vytvářejí inaktivující komplex (RNA- induced silencing complex, RISC), vážící se na mRNA (messenger RNA) kódující tvorbu PCSK9. Komplex jedné siRNA ve vazbě na RNA inaktivující komplex funguje jako katalytický a váže se na více transkribovaných produktů. Pokud se dostane siRNA do buňky, proniká do RISC a naprogramuje mocný přirozený me- chanismus RNA interference, umlčující růz- né geny. Komplex RISC má dlouhý poločas a k eliminaci exprese cílového genu postačí méně než 100 až 200 komplexů RISC na jednu buňku. Komplex RISC hybridizuje prostřed- nictvím doplňkového vodícího řetězce RNA, konkrétně s PCSK9 kódující mRNA. To vede ke katalytickému štěpení transkribované mRNA prostřednictvímArgonaut 2 (AGO 2 je složkou RISC) (11). Tento proces se opakuje několikrát, což vyvolává další degradaci mRNA specifické pro tvorbu PCSK9. Ve srovnání s monoklonál- ními protilátkami, které se váží na cirkulující PCSK9 v plazmě, inclisiran specificky inhibuje proces translace s následnou inhibicí synté- zy proteinu PCSK9 v játrech. Snížení syntézy PCSK9 vede ke snížení jaterních intracelulár- ních hladin PCSK9, což zase snižuje množství cirkulujících PCSK9 v plazmě, protože přibliž- ně 70% pochází z tvorby v játrech. Redukce množství cirkulujících PCSK9 v plazmě poté snižuje degradaci LDL receptoru, čímž se zvy- šuje počet jaterních LDL receptorů. Dosud není známo, jaké důsledky bude mít snížení intrahepatální koncentrace PCSK9. Stabilita komplexu inclisiran-RISC vede k prodlou- ženému účinku na clearance LDL-C, proto je aplikace inclisiranu jedenkrát za 6 měsí- ců dostatečná k průměrnému snížení LDL-C o přibližně 50% (12). Zkraje roku 2021 publikoval Wright et al. (13) souhrnnou metaanalýzu 3 studií fáze III (ORION-9, -10 a -11), která zahrnuje 3 660 účastníků s heterozygotní familiární hyper- cholesterolemií, aterosklerotickým kardio- vaskulárním onemocněním (ASKVO) nebo ekvivalenty rizika ASKVO randomizované do skupiny léčených inclisiranem (n = 1833) nebo placebem (n = 1827) při současné me- dikaci maximálně tolerované dávky statinu event. dalších hypolipidemik snižujících hla- dinu LDL-C. Celkem 84,9% pacientů s ASKVO a 15,1% mělo rizikový ekvivalent ASKVO, včetně heterozygotní familiární hypercho- lesterolemie (HeFH). Prakticky všichni paci- enti (91,8%) byli na začátku sledování léčeni statiny, a z toho 73,8% bylo léčeno statiny ve vysoké dávce. Přibližně jedna třetina se léčila s diabetem, bezmála 80% mělo hyper- tenzi a méně než 20% bylo aktivních kuřáků. Celkem 93,5% pacientů dokončilo kompletní sledování. Průměrná koncentrace LDL-C při zahájení studie byla 2,90 ± 1,16mmol/l ve sku- pině léčené inclisiranem a 2,87 ± 1,13mmol/l v placebové větvi. Ve srovnání s léčbou pla- cebem došlo při léčbě inclisiranem v 510. dni léčby ke snížení LDL-C o 50,7% (95% kon- fidenční interval: 52,9–48,4%; p < 0,0001). Tomu odpovídalo snížení LDL-Cmezi 90.–540. dnem léčby o 50,5% (95% konfidenční inter- val: 52,1–48,9%; p < 0,0001) (obrázek 1). Inclisiran snížil LDL-C konzistentně ve všech léčených podskupinách, nezávisle na BMI (body mass index) či výchozí hypolipide- mické léčbě (obrázek 2). Bezpečnostní parametry byly srovnatelné v obou skupinách. Hodnoceno bylo 3655 pa- cientů ze třech klinických studií ORION fáze 3, kde bylo 1833 pacientů léčeno inclisiranem, a 1 822 dostávalo placebo, a sledované ob- dobí zahrnuje celkem 5 274 paciento-roků