Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2021; 35(2): 69–73 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 71 HLAVNÍ TÉMA Aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění a klinický význam léčby inclisiranem sledování. S léčbou spojené nežádoucí účinky, které vedly k vysazení léčby, se vyskytly u 45 (2,5%) pacientů léčených inclisiranem a u 35 (1,9%) jedinců dostávajících placebo. Lokální reakce v místě vpichu byly častější u pacientů léčených inclisiranem než při léčbě placebem (5,0% vs. 0,7%), ale byly predominantně mír- né a žádné nebyly závažné ani perzistující. Parametry jaterních a ledvinných testů, hod- noty kreatinkinázy a počet trombocytů seme- zi oběma skupinami nelišily. Dále je zajímavé, že ve studiích nedošlo k žádnému zvýšení inci- dence muskuloskeletální bolesti, přičemž bylo 92% účastníků léčeno statiny. To je příslibem pro skupinu statin-intolerantních pacientů. Vedle lokálních reakcí v místě vpichu patřila mezi nejčastější nežádoucí účinky bronchitida (4,3% vs. 2,7%). Co lze tedy předpokládat za přínosné při léčbě novým konceptem v inhibici PCSK9 inc- lisiranem? Inhibitory PCSK9 jsou velmi účinná hypolipidemika, která vedou nejen ke snížení LDL-C, ale zejména ASKVO. Krátkodobější bez- pečnostní data, která hodnotí již etablované iP- CSK9, jako je evolocumab a alirocumab s inclisi- ranem, jsou srovnatelná a nadějná (tabulka 1). Podobně jako u každé inovativní terapie je ke zhodnocení nejen účinnosti, ale i bez- pečnostního profilu nutná déledobá obser- vace, neboť některé nežádoucí účinky se mohou projevit až po delším čase. Například přítomnost mutace v genu pro PCSK9 zvy- šuje riziko diabetu, které prozatím neby- lo při léčbě inhibitory PCSK9 pozorováno. Existují také teoretické obavy z nežádoucích účinku využívajících siRNA–triantennární N-acetylgalactosamin, zejména co do vý- skytu neuropatií a trombóz, které však ve studiích ORION nebyly dosud pozorovány (17). Konečně existují obavy z narušení kog- nitivních funkcí vlivem dosahovaných velmi nízkých koncentrací LDL-C, i když z krátko- dobějších sledování nemáme žádné takové signály. Bezpečností data, která dosud o incli­ siranu máme, jsou velmi nadějná, nicméně přesto potřebujeme dlouhodobé údaje ke zhodnocení všech očekávatelných i mimořád- ných vedlejších účinků léčby. Je také třeba po- znamenat, že numericky zvýšenou incidenci infekcí horních cest dýchacích, nasofaryngitid, resp. bronchitid (dokonce i v krátkodobém sledování) již známe při léčbě všemi inhibitory PCSK9. Protože mají inhibitory PCSK9 neutrál- ní efekt na parametry zánětu (hodnocené pomocí změn C-reaktivního proteinu, CRP), lze předpokládat, že výskyt infekcí horních cest dýchacích a bronchitid nebude mít zásadní dopad na využití inclisiranu s cílem snižování LDL-C a zejména redukci ASKVO. Dlouhodobá klinická studie ORION-8 ORION-8 je otevřená (open-label exten­ sion) studie s cílem posoudit účinnost a bez- pečnost léčby inclisiranem u pacientů s vy- sokým rizikem nebo již přítomným ASKVO (Trial to assess the effect of long term dosing of inclisiran in subjects with high CV risk and elevated LDL-C). Ve studii je sledováno cel- kem 2 991 pacientů ze studií ORION-9, -10, -11 a 5. Jedinci, kteří byli v původních studiích léčeni placebem, jsou nyní léčeni inclisira- nem každých 6 měsíců. Následné sledování (follow-up) je plánováno na celkem 3 roky a primárním cílem je proporce pacientů, kteří dosáhnou koncentraci LDL-C pod 2,6mmol / l, resp. 1,8mmol / l a dosáhnou na konci studie definované lipidové cíle ve vztahu k jejich kardiovaskulárnímu riziku. Klíčovými sekun- dárními cíli jsou změna LDL-C a dalších lipido- vých parametrů, jako je celkový cholesterol, triglyceridy a HDL-C. Studie ORION-8 v sou- Obr. 1. (A) Průměrná procentuální změna low-density lipoprotein cholesterolu (LDL-C) od zahájení sledování do 510. dne a průměrná časová změna LDL-C mezi 90. a 540. dnem léčby. (B) Průměrná absolutní změna low-density lipoprotein cholesterolu (LDL-C) od zahájení sledování do 510. dne a průměrná časová změna LDL-C mezi 90. a 540. dnem léčby. Šedá vertikální linie představuje procentuální změnu LDL-Cmezi inclisiranema placebem v 510. dni léčby (p <0,0001). Hodnoty p pro srovnání placebo-inclisiran byly ve všech obdobích <0,001