Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(2): 69–73 / www.klinickafarmakologie.cz 72 HLAVNÍ TÉMA Aterosklerotická kardiovaskulární onemocnění a klinický význam léčby inclisiranem časné době nadále probíhá a očekává se její ukončení v prosinci roku 2023. Studie ORION-4 hodnotí kardiovaskulární konsekvence Studie ORION-4 (A randomized trial assessing the effects of inclisiran on clini- cal outcomes among people with cardio- vascular disease) hodnotí kardiovaskulární konsekvence snižování LDL-C pomocí léčby inclisiranem. Metaanalýza, která hodnotila výskyt ASKVO ze studií ORION-1, -9, -10 a 11, neprokázala signifikantní snížení výskytu ischemických kardiovaskulárních příhod (fa- tální a nonfatální infarkt myokardu, fatální a nonfatální cévní příhoda mozková nebo úmrtí na kardiovaskulární onemocnění) při léčbě inclisiranem ve srovnání s placebem. Průměrné trvání těchto studií bylo však příliš krátké na to, aby spolehlivě dokázaly kardi- ovaskulární benefit. Naproti tomu ve studii ORION-4 jsou pacienti randomizováni k léčbě inclisiranem či placebem na dobu až 5 let, protože je tato studie postavena na počtu příhod, bude probíhat do dosažení 1 500 doložených kardiovaskulárních příhod, a tak poskytne zcela jistě robustní data k posouze- ní kardiovaskulárních benefitů léčby inclisira- nem. Studie bude zahrnovat 15 000 pacientů z Velké Británie a USA se stabilním ASKVO (anamnéza infarktu myokardu, ischemické cévní příhody mozkové nebo periferního aterosklerotického onemocnění a stavu po revaskularizaci tepen dolních končetin, nebo s léčeným aneurysmatem aorty) a věkem nad 55 let. Primárním cílem studie je sledování doby do první velké kardiovaskulární přího- dy, definované jako úmrtí na ischemickou chorobu srdeční, infarkt myokardu, fatální či nefatální cévní příhodu mozkovou nebo urgentní koronární revaskularizace. Hlavní sekundární cíle zahrnují počet pacientů se sdruženým výskytem úmrtí na ischemickou chorobu srdeční nebo infarkt myokardu, ne- bo počet pacientů, kteří zemřeli na kardio­ vaskulární úmrtí. V současné době studie nabírá pacienty a předpokládané datum ukončení studie je rok 2024. Závěr Program studií fáze III ORION nepochybně poskytne konzistentní důkaz efektivity snižo- vání LDL-C léčbou inclisiranemu pacientů s vy- sokým a velmi vysokým rizikem ASKVO, včet- ně pacientů s geneticky podmíněnou elevací LDL-C na podkladě heterozygotní familiární hypercholesterolemie. Pokud bude potvrzena bezpečnost a tolerabilita léčby, bude inclisi- Tab. 1. Porovnání bezpečnosti PCSK9 inhibitorů. Upraveno podle (16) Inclisiran (ORION Meta-Analysis) Alirocumab (ODYSSEY Outcomes) Evolocumab (FOURIER) Reakce v místě vpichu injekce 3,1% (inclisiran) vs. 0,1% (placebo); RR: 27,8 (95% CI: 6,8–113,9) 3,8% (alirocumab) vs. 2,1% (placebo) (p <0,001) 2,1% (evolocumab) vs. 1,6% (placebo) Bronchitida 4,3% (inclisiran) vs. 2,7% (placebo); RR: 1,55 (95% CI: 1,1–2,2) 5,2% (alirocumab) vs. 2,0% (placebo) (from ODYSSEY CHOICE I  (7)) * 1,6% (evolocumab) vs. 1,4% (placebo) (from a meta-analysis (8)) † Vznik nového diabetu 11,6% (inclisiran) vs. 11,4% (placebo); RR: 1,02 (95% CI: 0,9–1,2) 9,6% (alirocumab) vs. 10,1% (placebo) 8,1% (evolocumab) vs. 7,7% (placebo); HR: 1,05 (95% CI: 0,94–1,17) Neurokognitivní onemocnění Not provided 1,5% (alirocumab) vs. 1,8% (placebo) Neurocognitive event: 1,6% (evolocumab) vs. 1,5% (placebo) Muskuloskeletální postižení Musculoskeletal pain: 2,0% (inclisiran) vs. 2,1% (placebo); RR: 0,94 (95% CI: 0,60–1,47) Not provided Muscle-related event: 5,0% (evolocumab) vs. 4,8% (placebo) Zvýšení kreatininkinázy (5× ULN) 1,3% (inclisiran) vs. 1,2% (placebo); RR: 1,08 (95% CI: 0,61–1,93) CK 10× ULN: 0,5% (alirocumab) vs. 0,5% (placebo) 0,7% (evolocumab) vs. 0,7% (placebo) Zvýšení AST nebo ALT (3× ULN) ALT 3× ULN: 0,5% (inclisiran) vs. 0,4% (placebo); RR: 1,3 (95% CI: 0,5–3,4) AST 3× ULN: 0,4% (inclisiran) vs. 0,5% (placebo); RR: 0,80 (95% CI: 0,31–2,01) ALT 3× ULN: 2,3% (alirocumab) vs. 2,4% (placebo) AST 3× ULN: 1,7% (alirocumab) vs. 1,8% (placebo) AST 3× ULN: 1,8% (evolocumab) vs. 1,8% (placebo) Doba následného sledování (follow-up): ORION metaanalýza (13): 540 dní; ODYSSEY Outcomes (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab) (14): 2,8 let (medián); FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) (15): 2,2 let (medián). ALT = alanin aminotransferáza; AST = aspartát aminotransferáza; CI = konfidenční interval; HR = poměr šancí (hazard ratio); ODYSSEY CHOICE I = Study to Evaluate the Effica- cy and Safety of an Every Four Weeks Treatment Regimen of Alirocumab (REGN727/SAR236553) in Patients With Primary Hypercholesterolemia; RR = relativní riziko (risk ratio); ULN = horní limit normálu (upper limit of normal) LMT = hypolipidemická léčba (lipid management treatment); LS = nejmenší čtverce (least squares) Obr. 2. Analýza procentuální změny LDL-C v jednotlivých podskupinách od zahájení léčby do 510. dne léčby inclisiranem. Hodnoty p vyznačují interakce mezi léčbou a podskupinami