Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2021; 35(2): 74–77 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 75 HLAVNÍ TÉMA Chronoterapia hypertenzie: večerná aplikácia antihypertenzív ako reálny determinant kardiovaskulárnej prognózy? prognózy (3). Zvýšenie nočného TK a nedosta- točný pokles TK v noci, tzv. non‑dipping (t.j. pokles TK v noci omenej než 10%priemerných denných hodnôt), môžu vyústiť do funkčnej alebo morfologickej alterácie periférnych or- gánov (endotelová dysfunkcia, hypertrofia ľavej komory, albuminúria aporucha renálnej funkcie) alebo dokonca do zvýšenia výskytu závažných KVS udalostí (infarkt myokardu – IM, zlyhanie srdca – ZS, cievna mozgová príhoda – CMP a smrť z KVS príčin). Nočný TK a non‑dipping sa stali súčasťoupredikcieKVS rizikapri hypertenzii (4, 5). Napríklad klinická štúdiaDublinOutcome Study s 5292 neliečenými hypertonikmi po mediáne 8,4 rokov sledovania zistila, že riziko smrti z KVS príčin sa zvyšovalo o 21%na každé zvýšenie nočného systolického tlaku krvi (sTK) o 10mmHg a o 9%na každé zvýšenie nočného diastolického tlaku krvi (dTK) o5mmHg (6). Hoci terapeutická modifikácia nočných hodnôt TK nebola súčasťou tejto štúdie, je možné pred- pokladať, že znížením nočného TK antihyper- tenzívami by samohla zlepšiť KVS prognóza (7). Chronoterapia hypertenzie znamená terapeutické ovplyvnenie narušeného cirka­ diánneho rytmu TK pri hypertenzii s cielom redukcie KVS rizika (3, 8). Prihliadnuc na cir- kadiánne rytmy vo farmakokinetike a farma- kodynamike antihypertenzív (8), selektívnu redukciu nočného TK je možné dosiahnuť podávaním antihypertenzív vo večerných hodinách (3 – 5). Súčasné odporúčania ame- rických a európskych kardiologických a hyper- tenziologických spoločností pre manažment artériovej hypertenzie neobsahujú explicitné odporúčanie času podávania antihyperten- zív (9, 10), a tak sa podľa zaužívanej klinickej praxe podáva väčšina antihypertenzív ráno bez štúdiami overených podkladov podporu- júcich benefit takéhoto postupu v porovnaní s inými dávkovacími schémami. Metaanalýza 136 klinických štúdií (z rokov 1976 – 2019, ku- mulatívne zahŕňajúca 23751 hypertonikov), ktorá porovnávala KVS benefit podávania aspoň jedného antihypertenzíva na noc vs. konvenčné podávanie všetkých antihyperten- zív ráno, priniesla prekvapujúce závery, keď 111 štúdií dokázalo signifikantne väčší benefit dosiahnutý nočným (vs. ranným) dávkovaním antihypertenzív a zvyšných 25 štúdií zistilo non‑inferioritu týchto dávkovacích schém. Ani jedna štúdia nepodporila superioritu ran- ného dávkovania všetkých antihypertenzív. KVS benefit podávania aspoň jedného anti- hypertenzíva na noc zahŕňal výraznejší pokles nočného sTK a zlepšenie nočného dippingu sTK, zlepšeniemarkerov poškodenia cieľových orgánov (napr. redukcia albuminúrie, zvýšenie alebo udržanie odhadovanej rýchlosti glome- rulárnej filtrácie, a redukcia hypertrofie ľavej komory), ale aj redukciu KVS udalostí (IM, ko- ronárnej revaskularizácie, ZS, CMP a smrti z KVS príčin). Podávanie antihypertenzív na noc bolo dobre tolerované a nespájalo sa so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov (napr. nočná hypotenzia a ischémia myokardu) (11). Klinické štúdie potvrdzujúce kardiovaskulárny benefit chronoterapie hypertenzie V štúdii Syst‑Eur (angl . Systolic Hypertension in Europe) sa randomizovalo 4695 pacientov vo veku nad 60 rokov s izolo- vanou systolickou hypertenziou (priemerný sTK 160 – 219 mmHg a dTK pod 95 mmHg) do dvoch terapeutických skupín: nitrendipín v dávke 10 mg na noc alebo placebo. Pri ne- dostatočne kontrolovanej hypertenzii sa v lie- čenej skupine zvýšila dávka nitrendipínu až na 40 mg (z toho 20 mg sa podával ráno) a podľa potreby sa pridal enalapril (5 – 20 mg na noc) a/alebo hydrochlorotiazid (12,5 – 25 mg rá- no). Po mediáne 24 mesiacov sledovania sa v liečenej skupine (v porovnaní s placebom) znížili: sTK o 10,1 mmHg a dTK o 4,5 mmHg, výskyt CMP o 42 %, smrti z KVS príčin o 27 % a všetkých KVS udalostí o 31 % (kompozit smrti, CMP, IM, ZS, disekujúcej aneuryzmy aorty, zlyhania obličiek a retinálnej hemorágie alebo exsudátu) (12). Tieto výsledky potvrdi- la aj čínska štúdia Syst‑China (angl. Systolic Hypertension in China) s 2394 hypertonikmi a s takmer identickým dizajnom a prevede- ním (13). Štúdia HOPE (angl. Heart Outcomes Prevention Evaluation) randomizovala 9297 pacientov vo veku ≥ 55 rokov s vysokým KVS rizikom, t.j. s anamnézou ischemickej choroby srdca, periférneho artériového ochorenia, pre- konanej CMP (alebo tranzientného ischemic- kého ataku) alebo diabetes mellitus za prítom- nosti aspoň jedného z piatich KVS rizikových Tab. 1. Prehľad najdôležitejších klinických štúdií potvrdzujúcich kardiovaskulárny benefit chronoterapie hypertenzie Štúdia (N, sledovanie) Definícia pacientov Liečba Hlavný výsledok Syst-Eur (4695 pac., 24 mesiacov) syst. HTN sTK 160 – 219 mmHg, dTK < 95 mmHg, vek > 60 rokov nitrendipín (10 mg na noc) vs. placebo 42% CMP, 27% KVS mortalita, 31% KVS udalosti Syst-China (2394 pac., 24 mesiacov) syst. HTN sTK 160 – 219 mmHg, dTK < 95 mmHg, vek ≥ 60 rokov nitrendipín (10 mg na noc) vs. placebo 38% CMP, 39% KVS mortalita, 37% KVS udalosti HOPE (9297 pac., 5 rokov) KVS riziko vek ≥ 55 rokov, anamnéza ICHS, PAO alebo DM + KVS rizikový faktor, bez ZS, priemerný TK 139/79 mmHg ramipril (10 mg na noc) vs. placebo 22% kompozit IM, CMP a KVS smrti, 26% KVS mortalita, 20% IM, 32% CMP, 23% ZS MAPEC (2156 pac., 5,6 rokov) HTN denný TK ≥ 135/85 mmHg, nočný TK ≥120/70 mmHg, priemerný vek 56 rokov ≥ 1 anti-HTN na noc vs. všetky anti-HTN ráno 67% závažné KVS udalosti (kompozit IM, CMP a KVS smrti), 61% celkové KVS udalosti Hygia Chronotherapy Trial (19 084 pac., 6,3 rokov) HTN denný TK ≥ 135/85 mmHg, nočný TK ≥ 120/70 mmHg, priemerný vek 61 rokov ≥ 1 anti-HTN na noc vs. všetky anti-HTN ráno 45% kompozit IM, kor. revaskularizácie, ZS, CMP a KVS smrti, 56% KVS mortalita, 34% IM, 40% kor. revaskularizácia, 42% ZS, 49% CMP anti-HTN – antihypertenzíva; CMP – cievna mozgová príhoda; DM – diabetes mellitus; dTK – diastolický tlak krvi; HTN – hypertenzia; ICHS – ischemická choroba srdca; IM – infarkt myokardu; KVS – kardiovaskulárny; PAO – peri- férne artériové ochorenie; sTK – systolický tlak krvi; TK – artériový tlak krvi; ZS – zlyhanie srdca