Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(2): 74–77 / www.klinickafarmakologie.cz 76 HLAVNÍ TÉMA Chronoterapia hypertenzie: večerná aplikácia antihypertenzív ako reálny determinant kardiovaskulárnej prognózy? faktorov (hypertenzia, zvýšenie hladín celkové- ho cholesterolu, zníženie hladín HDL, fajčenie alebomikroalbuminúria), pričomprobandi ne- mali ZS. Priemerný TK všetkých pacientov pri randomizácii bol 139/79 mmHg. Pacienti boli rozdelení do dvoch terapeutických skupín: ra- mipril v dávke 10 mg na noc alebo placebo. Po priemernom5-ročnom sledovaní sa v liečenej skupine (v porovnaní s placebom) znížil výskyt primárneho kompozitného endpointu o 22 % (kompozit IM, CMP a smrti z KVS príčin) a samo- statnej smrti z KVS príčin o 26 %, smrti zo všet- kých príčin o 16%, náhlej srdcovej smrti o 38%, IM o 20 %, revaskularizácií o 15 %, ZS o 23 %, CMP o 32 % a komplikácií diabetu o 16 % (14). Hoci cieľom tejto štúdie nebola redukcia TK, predpokladá sa, že u pacientov s rozličnými formami aterosklerotického postihnutia orgá- nov sa na dosiahnutomKVS benefite podieľala okrem stabilizácie aterosklerotických plátov aj redukcia TK dosiahnutá večernýmpodávaním ACE inhibítora, ramiprilu. Španielska štúdia MAPEC (špan. Monitorización Ambulatoria para Predicción de Eventos Cardiovasculares) bola prvá pro- spektívna chronoterapeutická štúdia špecificky navrhnutá na porovnanie KVS benefitu chro- noterapie hypertenzie s konvenčným ranným dávkovaním antihypertenzív. V štúdii sa ran- domizovalo 2156 hypertonikov s priemerným dennýmTK≥135/85mmHgalebo s priemerným nočným TK ≥ 120/70 mmHg a s priemerným vekom 56 rokov do dvoch terapeutických sku- pín: podávaniedennej dávky aspoň jednéhouží- vaného antihypertenzíva na noc alebopodáva- nie všetkých antihypertenzív ráno. Cirkadiánne zmeny krvného tlakuboli pravidelne sledované 48-hodinovým ambulantným monitorovaním TK (ABPM, angl. Ambulatory Blood Pressure Monitoring) a simultánna fyzická aktivita sa monitorovala aktigrafiou (na zápästí) s cielom správneho stanovenia časového intervalu de- nnej aktivity a nočného spánku. Po priemer- nom5,6-ročnomsledovaní chronoterapeutický prístupkmanažmentuhypertenzie v zmyslepo- sunu aspoň jedného antihypertenzíva do večer- nýchhodín (vporovnaníms rannýmpodávaním všetkýchantihypertenzív) znížil nočný TK, zlepšil nočný pokles TK (dipping), znížil prevalenciu non‑dippingu a zvýšil podiel pacientov s kont- rolovanouhypertenziou. Najpodstatnejšouvšak bola skutočnosť, že chronoterapia hypertenzie (vs. ranné podávanie všetkých antihypertenzív) znížila výskyt závažných KVS udalostí o 67 % (kompozit IM, CMP a smrti z KVS príčin) a celko- vých KVS udalostí o 61 % (kompozit IM, angíny pectoris, koronárnej revaskularizácie, ZS, akútnej ischémie dolných končatín, ruptúry aneuryzmy aorty, trombotickej oklúzie artérie retiny, CMP, tranzientného ischemickéko ataku a smrti) (15). Subanalýza zameraná na špecifické triedy anti- hypertenzív zistila, že dávkovanie všetkých 6 tried sledovaných antihypertenzív (alfa- a beta­ ‑blokátory, blokátory kalciového kanála, diure- tiká, ACE inhibítory a blokátory AT1 receptorov) na nocmalo signifikantne väčší KVS benefit ako ich konvenčné podávanie ráno, pričomchrono- terapia blokátormi AT1 receptorov sa spájala s najvýznamnejšou redukciou KVS príhod (16). Nedávno publikovaná veľká prospektív- na multicentrická španielska štúdia Hygia Chronotherapy Trial potvrdila výsledky z menšej monocentrickej štúdie MAPEC. V nej sa randomizovalo 19 084 hypertonikov do dvoch terapeutických skupín ako v MAPEC. Cirkadiánne zmeny krvného tlaku boli pra- videlne sledované pomocou 48h ABPM a fyzická aktivita sa monitorovala pomocou diára (bez aktigrafie). Po mediáne 6,3 rokov sledovania chronoterapia hypertenzie (vs. ranné podávanie všetkých antihypertenzív) zlepšila kontrolu TK: znížila nočný TK, zvý- šila nočný TK dipping a znížila prevalenciu non‑dippingu. Chronoterapia hypertenzie (vs. ranné podávanie antihypertenzív) zníži- la výskyt primárneho KVS endpointu o 45 % (kombinácia smrti z KVS príčin, IM, koronárnej revaskularizácie, ZS a CMP) ako aj výskyt kaž- dého samostatného komponentu primárne- ho endpointu: smrti z KVS príčin o 56 %, IM o 34 %, koronárnej revaskularizácie o 40 %, ZS o 42 % a CMP o 49 % (17). Okrem toho štúdia Hygia Chronotherapy Trial potvrdila bezpečnosť chronoterapie hypertenzie, a tým vyvrátila obavy z prílišnej redukcie nočného TK, tzv. over‑dipping, s následným zvýšením rizika nočnej ischémie myokardu na podklade preexistujúcej ischemickej choroby srdca a ti- chých infarktov mozgu najmä u seniorov (18). Metaanalýza 7 štúdií (Syst‑Eur, Syst‑China, FACET, HOPE, CONVINCE, MAPEC a Hygia Chronotherapy Trial) zahŕňajúca 54 608 hy- pertonikov s priemerným vekom 63 rokov a s priemerným sledovaním 4 roky zistila, že podávanie aspoň jedného antihypertenzíva na noc (vs. podávanie všetkých antihyperten- zív ráno) znížilo výskyt závažných KVS udalostí o 28 % (kombinácia IM, revaskularizácie alebo smrti z KVS príčin) a CMP o 32 % (19). Perspektívy chronoterapie hypertenzie Úspechy chronoterapie hypertenzie opí- sané vyššie podmieňujú dve otázky: i) Prečo niektoré štúdie nepotvrdili superioritu (potvrdili iba non‑inferioritu) chronoterapie hypertenzie vporovnaní s konvenčnýmrannýmdávkovaním antihypertenzív? a ii) Prečo sa chronoterapia hypertenzie nestala súčasťou odporúčaní pre manažment hypertenzie? Obe otázky majú pravdepodobne rovnakú odpoveď: pre nedo- statok v dizajne a prevedení doterajších štúdií. Klinické štúdie nepotvrdzujúce KVS bene- fit chronoterapie hypertenzie neboli navrh- nuté ako a priori chronoterapeutické štúdie, a tak ich dizajn a prevedenie obsahovali určité nedostatky ovplyvňujúce výsledok. Napríklad v štúdii CONVINCE (angl. Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points) sa randomizovalo 16602 hypertonikov s aspoň jedným známymKVS rizikovým fakto- rom (napr. diabetes alebo fajčenie) do dvoch terapeutických skupín: verapamil s onesko- reným uvoľňovaním (COER‑verapamil; angl. Controlled‑Onset Extended‑Release vera- pamil) v dávke 180 mg na noc vs. atenolol 50 mg alebo hydrochlorotiazid 12,5 mg ráno (v prípade nekontrolovanej hypertenzie sa v oboch skupinách pridávali ďalšie antihy- pertenzíva podľa potreby). Po priemernom 3-ročnom sledovaní sa medzi skupinami ne- zistili signifikantné rozdiely vo výskyte IM, CMP alebo smrti z KVS príčin (20). Za tento výsledok je pravdepodobne zodpovedný fakt, že COER‑verapamil podaný na noc dosahuje najväčší TK‑redukujúci účinok nasledujúce rá- no. Podávanie COER‑verapamilu na noc sa tak spája s dvojnásobnýmpoklesompriemerného denného sTK a dTK v porovnaní s ich pokle- som v noci, čo potenciálne vedie k relatívnej redukcii TK dippingu a k zvýšeniu prevalencie non‑dippingu (21). Na druhej strane prospektívne chro- noterapeutické štúdie MAPEC a Hygia Chronotherapy Trial potvrdzujúce KVS benefit chronoterapie hypertenzie boli prevedené na