Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(2): 78–87 / www.klinickafarmakologie.cz 80 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Lékové interakce antiepileptik Část 2 – interakce s léky z jiných indikačních skupin Fenobarbital snižuje hladinu pethidinu a zvyšuje hladinu jeho metabolitu norpethi- dinu (5). Norpethidin má asi poloviční analge- tickou aktivitu, ale je toxický – má konvulzivní a halucinogenní účinky (15). Fenobarbital zvy- šuje riziko hypersenzitivity po prokarbazi- nu pravděpodobně zvýšenou produkcí jeho intermediálního metabolitu vlivem indukce CYP3A4. Fenobarbital snižuje hladinu war- farinu, následkem je potřeba zvýšení dávky o 25–50%. Je proto doporučena pravidelná kontrola INR po dobu nejméně 4 týdnů po nasazení/vysazení fenobarbitalu. Rozsah vlivu fenobarbitalu na farmakoki- netiku dalších látek je uveden v tabulce č. 1. Fenytoin K interakci nedochází CCNU, celekoxib, cytarabin, zido­ vudin (10). Farmakodynamická interakce Ifosfamid – může se objevit encefalo- patie (10). Farmakokinetická/ farmakodynamická interakce Fenytoin neovlivňuje metabolismus ani účinek atrakuria a mivakuria . Zkracuje délku účinku cisatrakuria (viz tabulka 2), doxaku- ria, pankuronia, rapakuronia, rokuronia a vekuronia (viz tabulka 2), je proto nutné zvýšit dávky. Mechanismem je jak enzyma- tické indukce, tak up-regulace acetylcholi- nových receptorů (10). Fenytoin snižuje roz- sah diuretického efektu furosemidu (10, 16). Mechanismem je snížení absorpce furosemidu na podkladě fenytoinem vyvolaného poklesu spontánní aktivity hladké svaloviny GIT a po- škození renální odpovědi na furosemid (10). Vliv dalších léků na hladinu fenytoinu Ovlivnění hladiny fenytoinu dochází ze- jména ovlivněnímmetabolismu prostřednic- tvím CYP2C9 a CYP2C19 (10). Fenytoin je rov- něž významným induktoremP-glykoproteinu (13). Pokles hladin na úrovni absorpce způso- buje acyklovir (10), vyšší dávky antacid (16), loxapin (7), metotrexát (10), nelfinavir, nevira- pin (7, 10), teofylin, vinblastin (10) a živočišné uhlí (lze využít při intoxikaci) (16). Antacida obsahující vápenaté, hořečnaté a hlinité soli nebo sukralfát mohou ovlivnit absorpci feny- toinu, z tohoto důvodu je doporučen odstup mezi užitím nejméně 2 hod (10). Kombinace bleomycinu s cisplatinou a vinblastinem snižuje absorpci fenytoinu o 32%. U kar- boplatiny je pokles hladiny fenytoinu dále způsoben vytěsněním z vazby na plazmatické bílkoviny a ovlivněnímmetabolismu, u cispla- tiny ovlivněním metabolismu a změnou Vd (10). Podíl volné frakce zvyšují sulfonamidy, benzodiazepiny, kumariny (16), důsledkem je pokles celkové hladiny fenytoinu. Pokles hla- din způsobuje chronický abúzus alkoholu (11). Zvýšení hladin způsobuje dextropro- poxyfen (7, 10), disulfiram (17), efavirenz , 5-fluorouracil (7, 10), isoniazid , chloramfe- nikol (16), kapecidabin , nifedipin , nortryp- tilin , risperidon , ritonavir (7, 10), sulfonami- dy (16), tegafur v kombinaci s uracylem (10). Danazol , diazepam a chlorpromazin mo- hou zvyšovat i snižovat hladinu, chlorpromazin i neovlivňovat. Rifampicin ruší inhibiční vliv izoniazidu na fenytoin (10). Rozsah vlivudalších látek na fenytoin viz tabulka č. 2, pokud není uvedeno jinak, jedná se o vliv na koncentraci. Vliv fenytoinu Fenytoin snižuje hladinu delavirdinu , de- sipraminu , efavirenzu *, fentanylu (10), glu- kokortikoidů, kyseliny listové (11), mebenda- zolu , metadonu , metyraponu , mianserinu , nevirapinu *, nortriptylinu , paroxetinu , pro- Tab. 2. Vliv léků z jiných indikačních skupin na farmakokinetiku fenytoinu (podle 10) vliv na fenytoin acyklovir ↓ 71% alopurinol ↑ AUC 50–120%, hladiny 26–37% amiodaron ↑ 3× ciprofloxacin ↓ 80%, může i ↑ nebo neměnit cisplatina ↓ 78% dexametazon ↑ 30–50%, nebo ↓ 38% diltiazem ↑ 90% disulfiram ↓ CL 66%, ↑ t1/2 73%, ↑ hladiny 100–400%, flukonazol § ↑ 128%, ↑ AUC 75% (27) fluoxetin ↑ 309% fluvoxamin ↑ 200% chloramfenikol ↑ 177 % imipramin 68–100% isoniazid ↑ 3× u pomalých acetylátorů itrakonazol ↑ AUC 10% karboplatina ↓ 50% klaritromycin ↑ 82 % kotrimoxazol ↑ hladiny, ↓ CL 27%, ↑ t1/2 39% lopinavir + ritonavir ↓ AUC 31% metronidazol ↓ CL 15%, může i ↑ nebo neměnit mikonazol ↑ 50–181% omeprazol ↑ AUC 25% POMP-24** ↓ 72% posakonazol ↑ AUC 25% ranitidin ↑ 50% nebo neovlivňuje rifampicin ↑ clearance o 109% sertralin ↑ 187%, nebo neovlivňuje sulfamethoxazol ↑ t1/2, neovlivňuje clearance sukralfát ↓ 20% biologickou dostupnost takrolimus ↑ 97% tamoxifen ↑ 44% teofylin ↓ 21% trazodon ↑ 158% verapamil ↑ 20% vinblastin ↑ 39% vorikonazol ↑ hladiny 70%, ↑ AUC 80% § inhibicí CYP2C9 a CYP2C19 ** kombinace prednizonu, vinkristinu, metotrexátu a 6-merkaptopurinu