Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(2): 88–93 / www.klinickafarmakologie.cz 92 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Orálne prejavy farmakologickej liečby systémových ochorení koncentrácie bunkového folátu dochádza k zmenám v metabolizme metaloproteináz (MMPs), ktoré sú nevyhnutné na konverziu neaktívnej kolagenázy na aktívnu formu. Zlyhaním aktivácie kolagenáz dochádza k na- rušeniu degradácie kolagénu a prebytočného spojivového tkaniva (aj vytvoreného induk- ciou zápalom). Nahromadený kolagén a zložky extracelulárnej matrix sa považujú za látky spôsobujúce hyperpláziu ďasien. Prírastok ďasien je spravidla multifaktoriálny (19, 21, 22). Bakteriálny plak je významným podieľajúcim sa faktorom a závažnosť nadmerného rastu ďasien je často priamo úmerná stupňu tvorby plakov a zápalu vyvolaného plakmi. Klinický a histologický nález sa líšia v zá- vislosti od druhu medikamentóznej terapie. Napríklad hyperplastické lézie zapríčinené užívaním fenytoínu sú vysoko fibrotické v po- rovnaní s léziami v dôsledku liečby cyklosporí- nom, ktoré vykazujú len malé fibrotické zme- ny a dominuje zápalový infiltrát. Gingiválna hyperplázia spôsobená blokátormi kalciových kanálov je najčastejšie difúzna, generalizovaná a nodulárna s fibrotickou konzistenciou (23). Fenytoín, cyklosporín a nifedipín sú najbež- nejšou príčinou nadmerného rastu ďasien, pri- čom fenytoínmá zo všetkých najvyššiu preva- lenciu. Odhaduje sa, že zväčšenie ďasien má až 50% dospelých liečených fenytoínom, 30% liečených cyklosporínom a 20% liečených ni- fedipínom. Ak užívatelia cyklosporínu pod- stúpili súčasne aj transplantáciu obličky, bol zaznamenaný výskyt gingiválnej hyperplázie až u 100% pacientov (24, 25). Multifaktoriálny vznik tohto nežiaduceho účinku potvrdzuje aj efektivita nechirurgickej liečby, ktorá spočíva v eliminácii baktérií, teda v dôslednej orálnej hygiene, a dokáže znížiť veľkosť lézií až o 40%. Vo väčšine prípadov príčinnú medikamentóz- nu liečbu nie je možné meniť, a tak zvyšných 60% je liečených chirurgicky. Ďalším pokra- čovaním kauzálnej terapie dochádza často k recidíve, ktorá si neraz vyžaduje opätovný chirurgický výkon. Osteonekróza čeľuste a sánky Osteonekróza čeľuste a sánky je veľmi vážnou, našťastie zriedkavou komplikáciou užívania bisfosfonátov (BP), antiresorpčných (denosumab), antiangiogénnych a imunomo- dulačných liekov, ktoré spolu s ďalšími fak- tormi, najmä chirurgickými výkonmi v ústnej dutine, zlou ústnou hygienou a zníženou obranyschopnosťou organizmu, prispievajú k jej vzniku a priebehu. Keďže nejde o ne- žiaduci účinok len donedávna uvádzaných bisfosfonátov, bol názov bisfosfonátmi podmi- enená osteonekróza čeľuste a sánky (BRONJ, Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw) relatívne nedávno zmenený Asociáciou amerických maxilofaciálnych chirurgov (2014) na liekmi podmienenú osteonekrózu čeľuste a sánky (MRONJ, Medication-related osteo- necrosis of the jaw) (26). Spektrum príčinných a s touto komplikáciou súvisiacich liekov stá- le rastie. Prioritnými ochoreniami liečenými pomocou vyššie uvedených skupín liečiv sú osteoporóza, nádorové ochorenia a kostné problémy, ktoré zahŕňajú kostné metastázy, solídne nádory a lytické kostné lézie typické pre mnohopočetný myelóm. Čeľusť a sánka sú svojou jedinečnou ana- tomickou polohou a histologickou štruktúrou, ktoré sa nedajú nájsť v iných kostiach tela, priam predisponované k vzniku bakteriálnej infekcie. Táto skutočnosť vysvetľuje, prečo sú invazívne stomatologické výkony (napr. ex- trakcia zubov, zavedenie implantátov) najbež- nejšími rizikovými faktormi MRONJ (27, 28), ale podnietiť vznik môže aj tlak zubnej náhrady. K vzniku osteonekrózy vedie až v 52–61% prí- padov extrakcia zubov. Veľká väčšina prípadov (>90%) sa vyskytuje u pacientov s rakovinou. Osteonekróza postihuje v 73%prípadoch sán- ku, v 22,5% čeľusť a v 4,5% postihuje obe, čeľusť a sánku súčasne (29). Sánka má v po- rovnaní s inými kosťami v ľudskom tele vyššiu rýchlosť remodelácie, preto je viac ovplyvne- ná účinkami týchto liekov. Prioritným účinkom týchto liečiv je potla- čenie resorpcie kostí a aj celkového kostného obratu, pri inhibítoroch angiogenézy je to potláčanie rastu krvných ciev zásobujúcich nádor. Bisfosfonát sa viaže na minerálnu zložku kosti a znižuje aktivitu enzýmov (t. j. farnesyl-pyrofosfát syntáza a geranylgeranyl pyrofosfát syntáza) zodpovedných za tvorbu kostí, inhibuje diferenciáciu a funkciu osteo- klastov (30). Denosumab je monoklonálna protilátka, viaže sa na ligand receptora ak- tivátora jadrového faktora κB (RANKL), čím bráni interakcii s RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor κB) (31), inhibuje diferenciáciu a aktiváciu osteoklastov, znižuje resorpciu kostí, zlepšuje kostnú denzitu. Nadmerná inhibícia remodelácie kostí antiresorpčný- mi liekmi má za následok zníženú aktivitu osteoklastov, čo znemožňuje dostatočné hojenie extrakčného lôžka. Inhibítory an- giogenézy interferujú s tvorbou krvných ciev zásahom do signálnej kaskády angiogenézy. Inhibíciou tvorby nových krvných ciev v ná- dore sa znižuje prívod krvi do nádoru a tento nádor môže prestať rásť alebo sa dokonca zmenšovať (32). Kľúčovú úlohu v procese vzniku MRONJ podľa posledných výskumov zohráva zápa- lová odpoveď spôsobená infekciou alebo ako následok hojenia rany po chirurgickom výkone, napr. extrakcii zubov. Táto zápalová odpoveď vedie k lokálnemu poklesu pH, čo spôsobí v danommieste zvýšené uvoľňovanie liečiva (bisfosfonátov) viazaného v kostiach, a lokálnemu nárastu jeho hladiny až k toxic- kýmhodnotám, ktoré ovplyvňujú osteoklasty a aj okolité bunky – osteoblasty, fibroblasty, endoteliálne bunky, mezenchymálne kmeňo- vé bunky. Následkommôže byť až vznik osteo­ nekrózy. Pod vplyvom tejto liečby nedokáže potom kostné tkanivo adekvátne reagovať na zápalom indukovanú osteoresorpciu. Baktérie podporujú resorpciu kostí stimuláciou tvorby miestnych cytokínov a tým tiež prispievajú k nekróze kostí. Hlavným histopatologickým nálezom pri ONJ je chronická osteomyelitída sprevádzaná osteonekrózou (33). Riziko osteonekrózy v prípade liečby perorálnymi bisfosfonátmi sa udáva 0,5%, riziko osteonekrózy po extrakcii zubov sa po intravenóznej liečbe bisfosfonátmi udáva v rozmedzí od 1,6 do 14,8% (34). Všeobecne sa akceptuje nízke absolútne riziko pre vznik tejto komplikácie a ďaleko prevyšujúci prínos antiresorpčnej liečby oproti potenciálnemu ri- ziku vznikuMRONJ. Napriek tomu by osteopo- rotickí a onkologickí pacienti mali byť poučení o riziku vzniku tejto komplikácie, u pacientov trpiacich rakovinou by sa mala pred každou intravenóznou terapiou vyšetriť sliznica ústnej dutiny a stav zubov. Nevyhnutné stomatochi- rurgické výkony sa odporúča vykonávať s anti­ biotickou profylaxiou. V prípade vzniku tejto komplikácie je na lekárovi, aby zvážil ďalší po- tenciálny prínos pokračovania v liečbe oproti progresii nežiaducich účinkov a podľa toho sa