Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2021; 35(1): 94–98 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 95 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Metamizol (dipyron) Míra analgetického účinku umísťuje me- tamizol do prvního stupně WHO analgetic- kého žebříčku (10). Při jednorázovém nebo krátkodobém podávání u akutní bolesti je účinnost metamizolu srovnatelná nebo vyšší než účinnost paracetamolu a kyseliny ace- tylsalicylové ve stejných dávkách (11–16). Metamizolu v dávce 500mg, resp. 1 000mg ekvianalgeticky odpovídá 400mg, resp. 600mg ibuprofenu (11). Při léčbě renální ko- liky byla účinnost 75mg diklofenaku a 50mg pethidinu srovnatelná s 1000–2500mg me- tamizolu; u silné pooperační bolesti byla účin- nost 100mg pethidinu a 2500mgmetamizolu opět srovnatelná (3, 14, 17). U nádorové bolesti metamizol snižuje intenzitu bolesti podobně jako NSAIDs a pa- trně efektivněji než paracetamol. U středně silné až silné nádorové bolesti narážíme na analgetický strop těchto léčiv a silný opioid je lékem volby, typicky v kombinaci s neopioid- ními analgetiky. Metamizol vykazuje synergi- stický analgetický účinek jak s NSAIDs, tak se silnými opioidy; dále vykazuje opioid-šetřící efekt a pravděpodobně omezuje rozvoj to- lerance na opioidy (3, 18). Rutinní perorální užívání paracetamolu u středně silné až silné nádorové bolesti vyžadující podávání silných opioidů v současnosti již není doporučováno (ani v monoterapii, ani v kombinaci s opioidy) z důvodu nedostatečných důkazů o efekti- vitě paracetamolu v této indikaci (19, 20). Metamizol se nabízí jako vhodná alternativa z pohledu účinnosti (18), jeho použití je ale do jisté míry omezeno doporučením užívat jej ke krátkodobé léčbě z obavy z toxicity. Data o bezpečnosti metamizolu při dlouhodobém podávání jsou sice omezená, nicméně kohor- tové studie a meta-analýzy neidentifikovaly nepříznivý bezpečnostní profil tohoto léčiva (18). Oproti NSAIDs může být dokonce bez- pečnější: meta-analýza publikovaná v roce 1998 uváděla 7–24krát vyšší odhadovanou excesivní mortalitu u uživatelů NSAIDs oproti uživatelůmmetamizolu (21). Německé dopo- ručené postupy pro paliativní péči uvádějí možnost použití metamizolu pro léčbu ná- dorové bolesti (18). Farmakokinetika metamizolu Metamizol je proléčivo, které je rychle neenzymaticky štěpeno (hydrolyzováno) na aktivní metabolit 4-N-methylaminoantipyrin (MAA), který dále podléhá enzymatické pře- měně systémem cytochromu P450 v játrech (a hypoteticky myeloperoxidázami v granu- locytech a jejich prekurzorech) (22). Po intra- venózním podání metamizolu tedy mohou být v plazmě detekovatelné koncentrace parentní látky, po perorálním podání se ale v plazmě objevuje pouze ve formě aktivního metabolitu MAA, resp. jeho hlavních meta- bolitů: neaktivního 4-formylaminoantipyri- nu (FAA) a aktivního 4-aminoantipyrinu (AA), jehož účinnost je však v porovnání s MAA mnohem nižší (23); AA se dále acetyluje na 4-acetylaminoantipyrin (AAA), který je opět neaktivní. Zmíněné čtyři metabolity tvoří při- bližně 2/3 podané dávky metamizolu. Na zví- řecích modelech byly dále popsány arachido- noylové metabolity MAA a AA se schopností vazby na kanabinoidní receptory a schopností inhibice COX (24). MAA i AA mají povahu ba- zických aminů, které mohou být acylované za vzniku amidů mastných kyselin jako právě např. výše uvedené arachidonoylové meta- bolity. Tyto metabolity mohou významně přispívat k centrálnímu analgetickému a anti- pyretickému efektu metamizolu při současné nízké periferní inhibici COX (24). Díky přítomné methylové skupině je MAA ve srovnání s AA lipofilnější, distribuční objem MAA je 0,6 l/kg (25). Všechny metabolity mají relativně nízkou vazbu na plazmatické bílkovi- ny – na základě dat od zdravých dobrovolníků je vazba na plazmatické bílkoviny 57% resp. 47% pro aktivní metabolity MAA resp. AA; vý- še zmíněné neaktivní metabolity mají vazbu na bílkoviny ještě nižší (17% FAA, 14% AAA) (26). Terminální poločasy aktivních metaboli- tů se pohybují v rozmezí 2,2–7 hodin u MAA (závislý na dávce, lineární kinetika do 1500mg pro dosi; prodlužuje se s poklesem clearan- ce kreatininu) a 5–8 hodin u AA (25, 27, 28). Poločasy neaktivních metabolitů u zdravých dobrovolníků byly přibližně 10 hodin u FAA a 8–9 resp. 10–11 hodin u AAA (27, 28). Hlavní exkreční cestou metamizolu jsou ledviny; až 90% podané dávky se objevuje v moči ve formě zmiňovaných metabolitů, respektive jejich glukuronidových konjugátů, a to přibližně v tomto procentuálním zastou- pení: 50% vyloučeno jako AAA, 25% jako FAA, 15% jako AA a 8–10 % jako MAA. MAA je zá- roveň prvním metabolitem, který se v moči objevuje (25, 28). S rostoucí dávkou metami- zolu procento renálně vylučovaného MAA roste, stejně jako jeho přeměna na AA (díky saturabilní cestě přeměny na FAA) (27). Nižší renální clearance MAA ve srovnání s AAmůže souviset s vyšší lipofilitou molekuly a vyšším sklonem k tubulární reabsorpci. U pacientů s akutním renálním selháním lze očekávat zpoždění formace i eliminace aktivních metabolitů, na místě tedy mů- že být prodloužení dávkovacího intervalu. Heinemeyer a kol. uvádí, že u kriticky ne- mocných s akutním renálním selháním došlo k prodloužení poločasu MAA z 2,5 až ke 40 hodinám resp. k poklesu clearance MAA k 0,1– 2,05ml/min/kg (medián 0,7ml/min/kg) s tím, že v souboru pacientů s normálními renálními funkcemi se clearance pohybovala v rozmezí 0,9–6,4ml/min/kg (medián 2,3ml/min/kg) (29). U pacientů s chronickou renální insufici- encí lze očekávat rovněž zpomalení eliminace MAA (30). Co se týká dialyzovatelnosti, konkrétní data nejsou z dostupné literatury k dispozici. Z pohledu molekulové hmotnosti (333g/mol prometamizol, 217g/mol pro MAA, 203g/mol pro AA, 231g/mol pro FAA a 245g/mol pro AAA) a vazby na bílkoviny by eliminační meto- dy mohly být efektivní, nicméně situaci kom- plikuje vysoký distribuční objem aktivních metabolitů, především MAA. Zpoždění formace i eliminace metaboli- tů metamizolu lze očekávat také u pacientů s jaterní insuficiencí. Zylber-Katz a kol. po- zorovali prodloužení poločasu i clearance všech čtyř hlavních metabolitů po podání jedné perorální dávky metamizolu hospi- talizovaným pacientům s jaterní cirhózou (Child-Pugh klasifikace A–C) oproti zdravým dobrovolníkům mladšího (21–40 let) a star- šího (75–90 let) věku. Poločas MAA byl u pa- cientů s cirhózou prodloužen 3,5násobně (oproti mladším zdravým dobrovolníkům) resp. dvojnásobně (oproti seniorům); AUC byla u pacientů s cirhózou trojnásobně, resp. dvojnásobně vyšší. V případě AA byly porov- návány zvlášť kohorty pomalých a rychlých acetylátorů; u pomalých acetylátorů byl po- ločas AA u pacientů s jaterní cirhózou přibliž- ně dvojnásobný oproti zdravým dobrovolní- kům, u rychlých acetylátorů byly rozdíly až