Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(1): 94–98 / www.klinickafarmakologie.cz 96 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Metamizol (dipyron) čtyřnásobné; rozdíly mezi hodnotami AUC nebyly statisticky významné (31). Na tomto místě bychom rádi zmínili ještě jeden zajímavý fakt, ač ne přímo související s kinetikou metamizolu, jako spíše s přesa- hem do změn kinetiky dalších léčiv souběžně podávaných s metamizolem. Saussele a kol. předkládají zajímavou práci dokládající in- dukční vliv metamizolu a některých jeho me- tabolitů na CYP 2B6 a 3A4 (32). Indukce byla pozorována v buňkách jaterní tkáně pacientů předléčených metamizolem a následně kon- firmována in vitro . Klinická významnost ná- sledných lékových interakcí musí být nicméně ještě stanovena (32). Zkřížená reakce s NSAIDs Antibiotika s NSAIDs zaujímají první místa ve frekvenci polékových hypersenzitivních reakcí. Z NSAIDs jde dnes nejčastěji o deriváty kyseliny octové (diklofenak) a kyseliny propio­ nové (ibuprofen), nicméně lze zde pozorovat korelaci se zastoupením na trhu a frekvencí užití v běžné populaci – v 80. a 90. letech byly nejčastější reakce spojené s kyselinou ace- tylsalicylovou a pyrazolony. V 90. letech byl zaznamenán velký nárůst hypersenzitivních reakcí u derivátů kyseliny propionové a po roce 2000, kdy došlo k významnému nárůstu jejich spotřeby, se deriváty kyseliny propio­ nové dostávají i na první místo ve výskytu hypersenzitivních reakcí na NSAIDs (6, 33, 34). K pochopení zkřížené reakce mezi meta- mizolem a NSAIDs je třeba se blíže podívat na mechanismy hypersenzitivních reakcí na NSAIDs obecně a možnosti zkřížených reak- cí mezi zástupci NSAIDs. Z pohledu mecha- nismu lze hypersenzitivní reakce na NSAID rozdělit na dvě hlavní skupiny – imunolo- gicky mediované (pravé) a neimunologické hypersenzitivní reakce (35). Imunologické reakce zahrnují reakce podmíněné IgE pro- tilátkami s okamžitou klinickou manifestací kopřivky, angioedému či anafylaxe a reakce zprostředkované T-lymfocyty, kde se odpověď dostavuje se zpožděním (36). Neimunologické reakce vycházejí ze základního mechanismu účinku NSAIDs, tedy z inhibice cyklooxyge- názy 1 (COX-1) a přesmykem metabolismu kyseliny arachidonové směrem k leukotrie- nům. Klinickým projevem, v tomto případě vždy s rychlým nástupem, pak mohou být dýchací obtíže, bronchiální obstrukce, nasál- ní kongesce a sekrece (NSAID-exacerbated respiratory disease, NERD), kopřivka (NSAID- exacerbated cutaneous disease, NECD), nebo urtikárie a angioedém (NSAID-induced urtica- ria/angioedema; NIUA) (36). Zatímco k proje- vu NERD a NECD dochází zpravidla u jedinců s preexistujícím astmatem, rhinitidou či nos- ními polypy resp. chronickou kopřivkou (36), NIUA je charakteristická manifestací u jedinců bez chronických projevů hypersenzitivity (37). O frekvenci jednotlivých typů hypersenzitiv- ních reakcí v obecné populaci námmůže dát představu práce Rebelo Gomes a kol., kteří za- hrnovali do své studie subjekty s anamnézou hypersenzitivní reakce na NSAID; v 60% pří- padů byla první forma manifestace urtikárie/ angioedém (NIUA dle klasifikace výše), ve 23% případů šlo o systémovou reakci/anafylaxi; izolované respirační symptomy byly prvotní manifestací u 4% subjektů (38). Jak jsme uved- li výše, v případě preexistujícího onemocnění (chronická kopřivka, astma bronchiale apod.) lze samozřejmě očekávat nárůst odpovídají- cích typů reakcí. Pro posouzení možnosti existence zkříže- né reakce mezi jednotlivými NSAID je užiteč- ným nástrojem jejich dělení podle chemické struktury. IgEmediované imunologické reakce jsou limitované buď na jedno konkrétní léčivo (například ibuprofen), nebo skupinu chemicky příbuzných látek (například na tzv. profeny, tj. ibuprofen, ketoprofen, tiaprofenová kyselina nebo naproxen) (37). Podle chemické struktu- ry rozlišujeme: „ deriváty kyseliny salicylové – kyselina acetylsalicylová, natrium-salicylát, „ deriváty kyseliny octové – diklofenak, ace- klofenak, indometacin, „ deriváty kyseliny propionové – ibupro- fen, ketoprofen, dexketoprofen, kyselina tiaprofenová, naproxen, „ pyrazolony – propyfenazon, metamizol, „ sulfonanilidy – nimesulid, „ oxikamy – piroxikam, lornoxikam, melo­ xikam, „ koxiby – celekoxib, etorikoxib, parekoxib. Imunologickymediovanou zkříženou reak- ci s metamizolem lze očekávat pouze u struk- turálně příbuzných derivátů, tedy například u propyfenazonu (v ČR je propyfenazon pouze v kombinovaných přípravcích s paracetamo- lema kofeinem). Ostatní nesteroidní antiflogis- tika nejsou chemicky příbuzná a zkřížená pro- tilátková aktivita je nepravděpodobná (37, 39). Neimunologická reakce podmíněná samotným mechanismem účinku se ale může objevit po jakémkoli léčivu z této skupiny a metamizol tak může vykazovat zkříženou reakci s kterýmkoli zástupcem NSAIDs. Syntézou výše uvedeného se dostáváme k možným terapeutickým alternativám u pa- cientů s pozitivní alergickou anamnézou na nesteroidní antiflogistika. Bezpečnější vari- antou může být samozřejmě paracetamol, u něhož však u některých pacientů narážíme na omezenou účinnost, jak bylo diskutováno výše. Z nesteroidních antiflogistik lze u pa- cientů s pozitivní alergickou anamnézou na NSAIDs zvážit inhibitory COX-2 selektivní (ko- xiby) nebo COX-2 preferenční (meloxikam, ni- mesulid). To samozřejmě v případě, že na tyto nebo chemicky příbuzné látky není pacient alergický (imunologicky mediovaná reakce). Zkušenosti s použitím těchto léčiv u paci- entů se známou hypersenzitivitou na metami- zol byly rovněž publikovány. Bellegrandi a kol. popisují kazuistiku 35leté ženy, která byla ošetřena v 15 letech pro laryngeální edém po perorálním užití 500mg kyseliny acetylsalicy- lové. U téže ženy došlo ve 32 letech 6 hodin po podání 20 kapek metamizolu k otoku očních víček, rozvoji angioedému obličeje, dýchacích obtíží a dušnosti. Paracetamol a nimesulid ale tolerovala v plných terapeutických dávkách (40). Další práce se zabývala tolerancí koxi- bů u pacientů s hypersenzitivitou na NSAID. Z 33 zahrnutých pacientů mělo 22 anamnézu hypersenzitivity k metamizolu a všichni tole- rovali podání koxibů (41). Na tomto místě je jistě vhodné připomenout existenci zkřížené alergie mezi koxiby a dalšími látkami sulfona- midové povahy (pro praxi hlavně sulfonami- dová antibiotika). Přehodnocení bezpečnosti v posledních letech 26. dubna 2018 předložilo Polsko v rámci článku 31 směrnice 2001/83/EC Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury k přezkoumání otázku maxi­ málních denních dávek metamizolu a jeho po- užití/kontraindikaci v těhotenství a při kojení.