Klinická farmakologie a farmacie – 2/2021

www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2021; 35(1): 94–98 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 97 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Metamizol (dipyron) Porovnáním údajů v jednotlivých členských státech byla odhalena značná diskrepance – od úplné kontraindikace v těhotenství a ko- jení, přes kontraindikaci v prvním, ve třetím trimestru a při kojení, až po kontraindikaci pouze ve třetím trimestru a při kojení (42). Stejně tak maximální doporučované denní dávky metamizolu se pohybovaly v rozmezí od 1 500mg až do 6 000mg. Přehodnocení skončilo doporučením, aby rozdílné údaje byly odstraněny a dokumentace byla sjed- nocena pro všechny přípravky s obsahem metamizolu na evropském trhu (43). Doporučené dávkování pro dospělé a děti starší 15 let je tak 500–1000mg pro dosi per­ orálně i parenterálně maximálně 4× denně po 6–8 hodinách s maximem 4 000mg na den. V nutných případech je možné podat parenterálně jednotlivou dávku 2 500mg s maximem 5 000mg na den. U dětí mlad- ších 15 let je pak doporučeno 8–16mg/kg pro dosi maximálně 4× denně s minimálním in- tervalem 6–8 hodin mezi dávkami. Navzdory délce terapeutického používání jsou literární data s případnými doporučeními pro užívání metamizolu u těhotných a kojících strohá. V současnosti chybí důkazy o teratogenitě a embryotoxicitě při užití v prvním trimestru, na druhou stranu existují důkazy o fetotoxicitě ve smyslu poškození ledvin plodu a uzávěru ductus arteriosus při užití metamizolu ve tře- tím trimestru. V prvním a druhém trimestru je jednorázové užívání metamizolu akcepto- vatelné, ale podobně jako ostatní nesteroidní antiflogistika by metamizol neměl být užíván ve třetím trimestru. Stejně tak by metamizol neměl být užíván v období kojení z důvodu rizika expozice dítěte relativně vysokým kon- centracím metamizolu v mléce. Preferována by tak měla být lépe prozkoumaná léčiva. Uvedené závěry i podrobnější informace o průběhu přehodnocení jsou k dispozici ve zprávě o přehodnocení (42). V prosinci 2020 Evropská léková agentura, SÚKL a držitelé registrací vydali formou infor- mačního dopisu upozornění na riziko lékově indukovaného poškození jater po podání pří- pravků obsahujících metamizol. Poškození jater bylo převážně hepatocelulárního cha- rakteru s nástupem za několik dnů až několik měsíců po zahájení léčby. Mechanismus me- tamizolem indukovaného poškození jater není zcela znám, nicméně dostupná data naznačují alergicko-imunitní mechanismus. Výsledkem bude úprava souhrnu údajů o přípravku, pří- balové informace pro pacienta a edukace pa- cientů. Výše uvedené informace jsou čerpány ze zaslaného informačního dopisu (44). Závěr Metamizol je neopioidní analgetikum, antipyretikum a spasmolytikum známé bezmála 100 let. Má zcela originální profil farmakodynamických vlastností, který mj. komplikuje jeho jednoznačnou farmakolo- gickou klasifikaci. Minimálně z pohledu che- mické struktury může být řazen do skupiny nesteroidních antiflogistik, z čehož vyplývají snadno přehlédnutelná rizika zkřížených re- akcí s dalšími léčivy z této skupiny. Z pohledu bezpečnosti je hlavní obavou při jeho použi- tí spektrum nežádoucích účinků, především riziko hematotoxicity; její rozbor ale nebyl cílem tohoto sdělení. V posledních třech letech se v odborné literatuře o metami- zolu psalo spíše v souvislosti s poškozením jater, na nějž upozornily i regulační autority v dopise adresovaném všem zdravotnickým pracovníkům v prosinci 2020. Metamizol je léčivo, které má svou nepopiratelnou tera- peutickou hodnotu, obecně dobrý bezpeč- nostní profil a v kontextu ostatních na trhu dostupných analgetik představuje cennou léčebnou alternativu. LITERATURA 1. Kötter T, da Costa BR, Fässler M et al. Metamizole-associa- ted adverse events: a systematic review and meta-analy- sis. PLoS One. 2015; 10(4): e0122918. Published 2015 Apr 13. doi: 10.1371/journal.pone.0122918. 2. Blaser L, Hassna H, Hofmann S et al. Leucopenia asso- ciated with metamizole: a case-control study. Swiss Med Wkly. 2017; 147: w14438. Published 2017 May 24. doi: 10.4414/ smw.2017.14438. 3. Nikolova I, Petkova V, Tencheva J et al. Metamizole: A Re- view Profile of a Well-Known „Forgotten“ Drug. Part II: Clinical Profile. Biotechnology & Biotechnological Equipment. 2013; 27(2): 3605–3619. doi: 10.5504/BBEQ.2012.0135. 4. Annex I List of nationally authorised medicinal products [online]. European Medicines Agency, 2018, last updated 2019 [cit. 2021-01-01]. Dostupné z: https: //www. ema.europa.eu/en/documents/referral/metamizole-artic- le-31-referral-annex-i_en.pdf. 5. Nassini R, Fusi C, Materazzi S et al. The TRPA1 channel mediates the analgesic action of dipyrone and pyrazolo- ne derivatives. Br J Pharmacol. 2015; 172(13): 3397–3411. doi: 10.1111/bph.13129. 6. Karakaya G, Kalyoncu AF. Metamizole intolerance and bron- chial asthma. Allergol Immunopathol (Madr). 2002; 30(5): 267– 272. doi: 10.1016/s0301-0546(02)79136-2. 7. Eldor A, Zylber-Katz E, Levy M. The effect of oral administra- tion of dipyrone on the capacity of blood platelets to synthe- size thromboxane A 2 in man. Eur J Clin Pharmacol. 1984; 26: 171–176. https: //doi.org/10.1007/BF00630282. 8. Graff J, Arabmotlagh M, Cheung R et al. Effects of pareco- xib and dipyrone on platelet aggregation in patients under- going meniscectomy: a double-blind, randomized, parallel- -group study. Clin Ther. 2007; 29(3): 438–447. doi: 10.1016/ s0149-2918(07)80082-8. 9. Parkhutik V, Lago A, Tembl JI et al. Influence of COX-inhi- biting analgesics on the platelet function of patients with subarachnoid hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012; 21(8): 755–759. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2011.04.002. 10. Hoffmann F, Bantel C, von Rosen FT, Jobski K. Regional Differences in Prescribing Patterns of Metamizole in Germa- ny Based on Data from 70 Million Persons. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17(11): 3892. Published 2020 May 30. doi: 10.3390/ijerph17113892. 11. Derry Sh, Faura C, Edwards J, McQuay H, Moore A. Single dose dipyrone for acute ostoperative pain. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 9: CD003227. doi: 10.1002/14651858.CD003227.pub2. 12. Schug SA, Manopas A.Update on the role of non-opioids for postoperative pain treatment. Best Pract. Res. Clin. Ana- esthesiol. 2007; 21(1): 15–30. 13. Rawal N, Allvin R, Amilon A, Ohlsson T, Hallén J. Posto- perative analgesia at home after ambulatory hand sur- gery: a controlled comparison of tramadol, metamizol, and paracetamol. Anesth Analg. 2001; 92(2): 347–351. doi: 10.1097/00000539-200102000-00013. 14. Arellano F, Sacristán JA. Metamizole: reassessment of its therapeutic role. Eur J Clin Pharmacol. 1990; 38(6): 617–619. doi: 10.1007/BF00278592. 15. Blendinger I, Eberlein HJ. Comparison of intravenous ace- tylsalicylic acid and dipyrone in postoperative pain: an inte- rim report. Br J Clin Pharmacol. 1980; 10(Suppl 2): 339S–341S. doi: 10.1111/j.1365-2125.1980.tb01819.x 16. Martínez-Martín P, Raffaelli E Jr, Titus F et al. Efficacy and safety of metamizol vs. acetylsalicylic acid in patients with moderate episodic tension-type headache: a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, multicent- re study. Cephalalgia. 2001; 21(5): 604–610. doi: 10.1046/j. 1468-2982.2001.00216.x 17. Comparative study of the efficacy of dipyrone, diclofe- nac sodium and pethidine in acute renal colic. Collabora- tive Group of the Spanish Society of Clinical Pharmacolo- gy. Eur J Clin Pharmacol. 1991; 40(6): 543–546. doi: 10.1007/ BF00279966. PMID: 1884733. 18. Gaertner J, Stamer UM, Remi C et al. Metamizole/dipyro- ne for the relief of cancer pain: A systematic review and evi- dence-based recommendations for clinical practice. Palli- at Med. 2017; 31(1): 26–34. doi: 10.1177/0269216316655746. 19. Wiffen PJ, Derry S, Moore RA et al. Oral paracetamol (aceta- minophen) for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 7(7): CD012637. Published 2017 Jul 12. doi: 10.1002/14651858. CD012637.pub2. 20. Chapman EJ, Edwards Z, Boland JW et al. Practice review: Evidence-based and effective management of pain in pati- ents with advanced cancer. Palliat Med. 2020; 34(4): 444–453. doi: 10.1177/0269216319896955. 21. Andrade SE, Martinez C, Walker AM. Comparative safe- ty evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol. 1998; 51(12): 1357–1365. doi: 10.1016/s0895-4356(98)00076-6 22. Bachmann F, Duthaler U, Rudin D, Krähenbühl S, Haschke M. N-demethylation of N-methyl-4-aminoantipyrine, the main metabolite of metamizole. Eur J Pharm Sci. 2018; 120: 172–180. doi: 10.1016/j.ejps.2018.05.003