Klinická farmakologie a farmacie – 3/2021

www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2021; 35(3): 56–60 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 57 HLAVNÍ TÉMA Léčba pacientů přípravkem buněčné terapie axikabtagen ciloleucel nemocného suspenze mononukleárních bu‑ něk, kde jsou zastoupeny i T lymfocyty. Tento buněčný produkt se odesílá v chlazené nebo zmražené podobě výrobci, farmaceutické firmě. Ve výrobním závodě je provedena selekce T lymfocytů a do nich je pomocí virového vektoru vložen gen pro chimerický antigenní receptor (CAR), určující cíl, proti kterému jsou tyto „vycvi‑ čené“ imunokompetentní buňky zaměřeny. Jeho struktura obsahuje také kostimulační a aktivační doménu, případně i další součásti, jak ilustruje obrázek 1. Dále jsou tyto buňky kultivovány, pročištěny a procházejí kontrolou kvality. Takto vyrobené CAR‑T lymfocyty jsou zamraženy a vzniká vý‑ sledný léčivý přípravek moderní terapie (LPMT), který je poté odeslán zpět do certifikovaného centra. Vlastnímu podání předchází několikadenní lymfodepleční přípravná chemoterapie, která obvykle obsahuje kombinaci fludarabinu a cy‑ klofosfamidu (FluCy). Přípravek CAR‑T je rozmra‑ žen přímo u lůžka pacienta a podán intravenóz‑ ně cestou centrální žilní kanyly. Nejčastější nežádoucí reakce zahrnují po‑ kles parametrů krevního obrazu (neutropenie, trombocytopenie), jednak v důsledku podané chemoterapie, ale také imunitního působení bu‑ něk. Po podání totiž dochází k aktivaci podaných CAR‑T lymfocytů, jejich přihojení a množení (ex‑ panzi). Výsledná žádoucí aktivace imunitního systému může být ale i přehnaná, projevující se jako syndrom z uvolnění cytokinů (CRS). Při této komplikaci se objevuje zvýšená teplota až febrilie, může ale také docházet k hypotenzi nebo hypoxii (6). Léčba spočívá v tlumení febri‑ lií antipyretiky, podpoře oběhu katecholaminy v případě hypotenze a podávání kyslíku brýlemi nebo maskou a v nejtěžších případech i umělé plicní ventilaci. Efektivní řešení CRS zahrnuje také podávání kortikoidů (dexametazonu) a tocilizu‑ mabu (monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin 6), a to nejlépe v časných stadiích jeho rozvoje (7). Druhým specifickým nežádoucím účinkem je syndrom neurotoxicity (ICANS). Projevuje se zpočátku mírnými poruchami koordinace jem‑ ných pohybů (např. psaní), poruchami paměti, vybavování slov (expresivní afázie), orientace nebo počítání. Může vyústit i v závažnější for‑ my s epileptickými křečemi, poruchou hrubé motoriky (paréza), otokemmozku nebo bezvě‑ domím (6). Léčba je symptomatická a zahrnuje antiepileptika a kortikoidy (dexametazon nebo metylprednisolon) (7). Po léčbě pomocí CAR‑T následuje ambu‑ lantní sledování. Z častých dlouhodobých nežá‑ doucích účinků lze zmínit depleci B lymfocytů a s ní spojenou hypogamaglobulinemii. Rovněž je prováděno zhodnocení stavu základního one‑ mocnění a léčebné odpovědi, obvykle pomocí PET/CT v tříměsíčních intervalech. U více než poloviny nemocných bohužel dojde k relapsu základního onemocnění, jehož léčba je velmi svízelná a omezená víceméně jen na zopako‑ vání infuze CAR‑T (pokud je druhá dávka ještě k dispozici) nebo podání chemoterapie (spíše v paliativním přístupu). Selhání terapie CAR‑T je spojeno s velmi nepříznivou prognózou. Indikace Všechny v současné době registrované pří‑ pravky CAR‑T shrnuje tabulka 1. Axikabtagen ciloleucel (axi‑cel, Yescarta) patří mezi CAR‑T přípravky druhé generace. Extracelulární vazebná doména je cílena pro‑ ti antigenu CD19, přítomnému na povrchu B lymfocytů. Kostimulační a aktivační doménu tvoří části CD28 a CD3zeta fyziologického T lym‑ focytu. Registrovanou indikací je DLBCL nebo PMBCL, který je relabovaný nebo refrakterní po minimálně dvou liniích systémové léčby (8). Klinické studie Bezpečnost a účinnost přípravku axi‑cel byla nebo stále ještě je vyhodnocována v následují‑ cích klinických studiích: ZUMA-1 (9, 10): Registrační multicentrická studie fáze 1/2, ve které bylo léčeno celkem 108 pacientů s DLBCL, PMBCL a DLBCL transformo‑ vaným z folikulárního lymfomu. Všem pacien‑ tům byl podán axi‑cel po standardním příprav‑ ném režimu FluCy. Ve sledování s mediánem Obr. 1. Struktura jednotlivých generací chimerických antigenních receptorů (poskytl MUDr. Štěpán Hrabovský, IHOK FN Brno)