Klinická farmakologie a farmacie – 3/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(3): 56–60 / www.klinickafarmakologie.cz 58 HLAVNÍ TÉMA Léčba pacientů přípravkem buněčné terapie axikabtagen ciloleucel 27 měsíců byla dosažena celková léčebná od‑ pověď (ORR) u 83 % a kompletní remise (CR) u 58 % nemocných. Medián trvání odpovědi byl 11 měsíců. Medián celkového přežití (OS) nebyl dosažen (u křivky přežití bylo pozorováno plateau těsně nad hranicí 50 %), medián přežití bez progrese (PFS) byl 5,9 měsíce. Nežádoucí účinky stupně 3 a horší byly pozorovány u 48 % hodnotitelných pacientů, 11 % tvořil CRS a 32 % neurotoxicita. Při prodlouženém sledování se nevyskytly žádné závažné pozdní nežádoucí účinky nebo nejasná úmrtí. ZUMA-5 (11): Multicentrická studie fáze 2, ve které bylo léčeno celkem 146 pacientů s in‑ dolentními B‑NHL (folikulární lymfom grade 1–3a nebo lymfommarginální zóny) ve 3. a další linii. Ve sledování s mediánem 17,5 měsíce byla dosažena ORR u 92 % a CR u 76 % nemocných. Mediány PFS a OS nebyly dosaženy. Nežádoucí účinky stupně 3 a horší byly pozorovány u 86 % pacientů, nejčastěji šlo o neutropenii a anémii, 7 % tvořil CRS a 19 % neurotoxicita. V celém souboru se vyskytlo pouze jedno úmrtí souvi‑ sející s léčbou (multiorgánové selhání v rám‑ ci CRS). Větší expanze CAR‑T lymfocytů byla asociována s lepší léčebnou odpovědí a vyšší toxicitou. ZUMA-6 (12): V této studii fáze 1/2 byl paci‑ entům s DLBCL ve 3. a další linii po podání axi‑cel aplikován opakovaně nebo jednorázově atezo‑ lizumab, monoklonální protilátka proti ligandu PD‑L1. Ve sledování s mediánem 10 měsíců byla dosažena ORR u 75 % a CR u 46 % nemocných. Mediány PFS a OS nebyly dosaženy. Nežádoucí účinky stupně 3 a horší byly pozorovány u 86 % pacientů, 4 % tvořil CRS a 29 % neurotoxicita. Expanze CAR‑T lymfocytů byla obdobná jako ve studii ZUMA-1. Kombinace axi‑cel s atezoli‑ zumabem nevedla ke zvýšení počtu ani změně charakteru nežádoucích účinků, léčebný efekt byl obdobný jako v režimu bez atezolizumabu. ZUMA-7 (13): Randomizovaná studie fáze 3 srovnávající axi‑cel oproti standardní dostupné léčbě u pacientů s DLBCL ve 2. linii. Plánováno je zařadit celkem 350 pacientů s randomizací 1:1. Standardní léčba může obsahovat běžně používané chemoterapeutické režimy (R‑ICE, R‑DHAP, R‑ESHAP nebo R‑GDP) následované autologní transplantací. Předběžné výsledky ukazují signifikantní efekt axi‑cel na prodloužení přežití bez události (EFS) o 60 %, zlepšení ORR a trend k lepšímu OS (5). ZUMA-9 (14): Do této analýzy byli zařaze‑ ni pacienti léčení přípravkem axi‑cel v rámci zvláštního přístupu před registrací (skupina C1) a dále pacienti, u nichž nebyla splněna všechna kritéria kvality na výrobu přípravku (zejména viabilita vyrobených CAR‑T buněk a jejich množství, skupina C2). Ve skupině C1 nebyly pozorovány žádné významné rozdíly oproti studii ZUMA-1. Ve skupině C2 byl po‑ zorován nižší výskyt dosažení ORR (53 %) a CR (36 %), pravděpodobně v důsledku nižší expan‑ ze CAR‑T buněk. Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách podobný. ZUMA-11 (15): V této multicentrické studii fáze 1/2 byl pacientům s LBCL po podání axi‑cel aplikován opakovaně utomilumab, monoklonál‑ ní protilátka aktivující kostimulační dráhu 4-1BB. Výsledky studie u 27 pacientů zatím nebyly pu‑ blikovány. ZUMA-12 (16): Multicentrická studie fá‑ ze 2, kdy je pacientům s DLBCL ve vysokém riziku (definováno jako double nebo triple hit lymfom nebo IPI 3 a vyšší a současně pozitivní interim PET) podáván axi‑cel již v 1. linii léčby. Součástí protokolu je i standardní chemotera‑ pie. Publikovány byly zatím předběžné výsledky léčby 15 pacientů, u kterých byla dosažena ORR v 93 % a CR v 80 %. Nežádoucí účinky stupně 3 a horší byly pozorovány u 80 % nemocných, Tab. 2. Klinické studie s přípravkem axi-cel citace studie fáze indikace linie kombinace stav Neelapu, 2017 (9) Locke, 2019 (10) ZUMA-1 1/2 LBCL 3+ ne publikována Jacobson, 2020 (11) ZUMA-5 2 iNHL 3+ ne sledování Jacobson, 2020 (12) ZUMA-6 1/2 DLBCL 3+ atezolizumab sledování Oluwole, 2018 (13) ZUMA-7 3 DLBCL 2 ne sledování Jacobson, 2020 (14) ZUMA-9 1/2 LBCL 3+ ne nábor Reshef, 2019 (15) ZUMA-11 1/2 LBCL 3+ utomilumab sledování Neelapu, 2020 (16) ZUMA-12 2 DLBCL vysoké riziko 1 ne sledování Neelapu, 2019 (17) ZUMA-14 2 LBCL 3+ rituximab nebo lenalidomid sledování Catlett, 2021 (18) ZUMA-19 1/2 LBCL 3+ lenzilumab sledování LBCL = velkobuněčný B lymfom, iNHL = indolentní non-hodgkinský B lymfom, DLBCL = difuzní velkobuněčný B lymfom Tab. 1. Registrované přípravky CAR-T (v abecedním pořadí) název název zkrácený název registrovaný výrobce generace cíl diagnóza registrace FDA registrace EMA axikabtagen ciloleucel axi-cel Yescarta Kite Gilead 2 CD19 DLBCL PMBCL 2017 2018 brexukabtagen ciloleucel brexu-cel Tecartus Kite Gilead 2 CD19 MCL 2020 2020 lisokabtagen maraleucel liso-cel Breyanzi Bristol Myers Squibb 2 CD19 DLBCL 2021 2021 (předpoklad) tisagenlekleucel tisa-cel Kymriah Novartis 2 CD19 DLBCL B-ALL 2017 2018 FDA = Food and drug administration, EMA = European medicines agency, CD = cluster of differentiation, DLBCL = difuzní velkobuněčný B lymfom, PMBCL = primární media‑ stinální B lymfom, MCL = mantle cell lymfom, B-ALL = akutní B lymfoblastická leukemie