Klinická farmakologie a farmacie – 3/2021

www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2021; 35(3): 56–60 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 59 HLAVNÍ TÉMA Léčba pacientů přípravkem buněčné terapie axikabtagen ciloleucel zejména neutropenie a anémie, CRS ve 20 % a neurotoxicita u 27 %. Medián expanze CAR‑T lymfocytů byl přibližně o řád vyšší než ve stu‑ dii ZUMA-1, nejspíše vlivem lepšího funkčního profilu autologních T lymfocytů. ZUMA-14 (17): V této multicentrické studii fáze 2 je u pacientů s LBCL podání axi‑cel dopl‑ něno o rituximab (monoklonální protilátka proti CD20) nebo lenalidomid (imunomodulační lék ze skupiny imidů). Výsledky studie u 60 pacientů zatím nebyly publikovány. ZUMA-19 (18): Multicentrická studie fáze 1/2 kombinující podání axi‑cel a lenzilumabu, monoklonální protilátky proti růstovému fak‑ toru granulocytů a makrofágů (GM‑CSF). Dle očekávání došlo ke snížení výskytu CRS a neu‑ rotoxicity, kdy nebyl zaznamenán žádný případ jejich závažných forem. Po vyhodnocení prvních 6 pacientů byla studie bohužel ukončena, pro‑ tože výrobce lenzilumabu se rozhodl iniciovat vlastní, randomizované klinické hodnocení to‑ hoto přípravku. Všechny uvedené studie jsou přehledně shrnuty v tabulce 2. Zkušenosti z reálné klinické praxe USA (19, 20): Do této retrospektivní multi‑ centrické studie (7 center) bylo zařazeno cel‑ kem 122 pacientů léčených pomocí axi‑cel. Během sledování s mediánem 10 měsíců byla dosažena ORR u 70 % a CR u 50 % nemocných. Ze závažných nežádoucích účinků stupně 3 a vyšších se CRS vyskytl ve 13 % a neurotoxicita ve 35 % případů. Medián PFS byl 4,5 měsíce, medián OS nebyl dosažen. Pacienti, kteří by splňovali indikační kritéria studie ZUMA-1 (tedy přísněji vybraná podskupina), měli statisticky významně lepší CR, PFS a OS. USA (21): Do této retrospektivní multicen‑ trické studie (17 center) bylo zařazeno celkem 275 pacientů léčených pomocí axi‑cel. Během sledování s mediánem 12,9 měsíců byla ORR do‑ sažena u 82 % a CR u 64 % nemocných. Závažné nežádoucí účinky stupně 3 a vyšší charakteru CRS se vyskytly u 7 % a neurotoxicita u 31 %pacientů. Nerelapsová mortalita činila 4 %. Medián PFS byl 8,3 měsíce, medián OS nebyl během sledování dosažen. Pacienti s horšímvýkonnostním stavem dle ECOG a vyšší hladinou laktátdehydrogenázy (LDH) měli přežití zkrácené. Francie (22): Tato retrospektivní studie ana‑ lyzovala výsledky léčby u 116 pacientů, kterým byl podán axi‑cel nebo tisa‑cel. Během sledování s mediánem8měsíců došlo téměř u poloviny pa‑ cientů k selhání léčby a u poloviny z nich k časné progresi (do 1měsíce od infuze CAR‑T lymfocytů). PFS ve 12 měsících činilo 47 % a OS 67 %. Jako rizikový faktor pro časnou progresi byla vmultiva‑ riační analýze vyhodnocena zvýšená hladina LDH, přítomnost více než jednoho extranodálního po‑ stižení ametabolicky aktivní nádor větší než 80ml. Německo (23): Do této retrospektivní analýzy bylo zařazeno celkem203 pacientů léčených po‑ mocí axi‑cel a tisa‑cel. ORR byla dosažena u 60 % a CR u 29 % nemocných. Závažný CRS stupně 3 a vyšší se vyskytl v 10 % a neurotoxicita v 7 % případů. Nerelapsová mortalita činila pouze 3 %. Jednoleté přežití bez známek nemoci (DFS) bylo stanoveno na 20 %, jednoleté OS pak na 53 %. Česká republika (24): Fakultní nemocnice Brno je zatím jediné centrum certifikované pro léčbu pomocí přípravku axi‑cel, a to již od roku 2019. Zkušenosti na prvních 15 léčených paci‑ entech s PMBCL a DLBCL ukazují dosažení ORR v 69 % a CR v 46 %, dobrý bezpečnostní profil se zvladatelnou toxicitou (stupeň 3 a více CRS 0 %, ICANS 20 %) a dobrým přežitím (6měsíční PFS 69 % a OS 74 %). Dostupné výsledky klinických studií a reálné praxe jsou shrnuty v tabulce 3. Výhled do budoucna V nejbližší době se pravděpodobně dočká‑ me dalších praktických zkušeností a výsledků probíhajících klinických studií. Zejména včasná a správná indikace pacientů je jedním z hlavních předpokladů úspěchu této moderní léčby (22). Již v roce 2021 by měl být i v České republice dostupný brexukabtagen autoleucel (brexu­ ‑cel, Tecartus), lišící se oproti axi‑cel pouze jednou změnou v procesu výroby (odstranění potenci‑ álních lymfomových nebo leukemických buněk v odebraném produktu). Očekáváme, že přinese zlepšení také pro pacienty s lymfomem z pláš‑ ťových buněk (25) nebo akutní lymfoblastickou leukemií (26). Závěr Buněčná terapie pomocí CAR‑T lymfocytů při‑ náší naději pro pacienty s opakovaně relabujícími non‑hodgkinskými B lymfomy, kteří jsou jinak jen obtížně léčitelní jinými metodami. Moderní tera‑ pie s sebou přináší nové spektrum toxicity, která je však dobře zvladatelná a obvykle nezávažná. Včasná indikace a správný výběr pacientůmohou výsledky léčby ještě dále zlepšit. Práce byla podpořena dlouhodobým záměrem rozvoje organizace 1011 (FVZ UO). / The work was supported by a long‑termorganization development plan 1011 (FMHS). Tab. 3. Publikované léčebné výsledky přípravku axi–cel citace indikace linie N ORR CR PFS OS Locke, 2019 (10) LBCL 3+ 108 83 % 58 % 2R: 38 % 2R: 50 % Jacobson, 2020 (11) iNHL 3+ 146 92 % 76 % 1R: 74 % 1R: 93 % Jacobson, 2020 (12) DLBCL 3+ 28 75 % 46 % 6M: 50 % 6M: 71 % Jacobson, 2020 (14) LBCL 3+ 61 76/53 % 64/36 % NA 1R: 76/62 % Neelapu, 2020 (16) DLBCL vysoké riziko 1 15 93 % 80 % NA NA Jacobson, 2020 (20) LBCL 3+ 122 70 % 50 % 1R: 40 % 1R: 67 % Nastoupil, 2020 (21) LBCL 3+ 275 82 % 64 % 1R: 47 % 1R: 68 % Vercellino, 2020 (22) LBCL 3+ 49 (ze 116)* NA NA 1R: 47 % 1R: 67 % Bethge, 2021 (23) LBCL 3+ 98 (z 203)* 60 % 29 % 1R: 20 % 1R: 53 % Folber, 2021 (24) LBCL 3+ 14 69 % 46 % 6M: 69 % 6M: 74 % * uvedeny jsou souhrnné výsledky pacientů léčených preparáty axi-cel i tisa-cel N = počet pacientů, ORR = celková léčebná odpověď, CR = kompletní remise, PFS = přežití bez progrese, OS = celkové přežití, LBCL = velkobuněčný B lymfom, iNHL = indolent‑ ní non-hodgkinský B lymfom, DLBCL = difuzní velkobuněčný B lymfom, 2R = 2leté, 1R = 1leté, 6M = 6měsíční, NA = neuvedeno