Klinická farmakologie a farmacie – 3/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(3): 61–69 / www.klinickafarmakologie.cz 62 HLAVNÍ TÉMA Současné trendy v léčbě akutní myeloidní leukemie – od indukční chemoterapie „7+3“ po cílenou léčbu (≥60 let) (3). Na základě výsledků cytogene‑ tického a molekulárně‑biologického vyšetření aktuálně platná evropská doporučení ELN 2017 (European Leukemia Net) pro terapii AML strati‑ fikují nemocné do 3 prognostických skupin, pre‑ dikujících pravděpodobnost dosažení kompletní remise (KR) i dlouhodobého přežití (4). Zásadní vliv na prognózu i výběr vhodného léčebného přístupu má věk nemocných v době diagnózy. Mladší nemocní (<60 let) mají pravděpodobnost dosažení KR 70–80 %, starší nemocní (≥ 60 let) přibližně 50 %, následně však až 85 % z nich prodělá do 3 let relaps, celkové přežití tak nadále zůstává neuspokojivé (5). Na obecně horších výsledcích léčby AML u starších nemocných má kromě výskytu komorbidit limitujících inten‑ zivní léčebné přístupy významný podíl i odlišná biologie základního onemocnění s častějším vý‑ skytem nepříznivých cytogenetických prognos‑ tických markerů (6). Nepříznivou prognózu mají i pacienti s onemocněnímprimárně rezistentním k indukční léčbě nebo relapsem onemocnění (R/R AML) (7). Léčba nemocných s AML před‑ stavuje pro hematology nadále velkou výzvu, kdy na jedné straně musí být zvolená terapie dostatečně intenzivní k eradikaci nádorové bu‑ něčné populace, na druhé straně však nesmí léčba vést k poškození či dokonce úmrtí ne‑ mocného v důsledku přílišné toxicity. Navzdory pokračujícímu výzkumu na poli molekulární biologie a genetiky umožňujícímu lepší pocho‑ pení biologie nádorového onemocnění, snahy o inovaci základní léčebné strategie (indukční a konsolidační chemoterapie) zatím nepřinesly zásadní průlom v léčbě AML. Cílem přehledové‑ ho článku je přiblížit současné terapeutické pří‑ stupy i nové léčebné modality v managementu nemocných s AML široké skupině zdravotníků, kteří se na péči o nemocné přímo či nepřímo podílejí. Akutní promyelocytární leukemie (AML M3) není vzhledem k odlišné patogenezi a tera‑ pii v článku diskutována. STANDARDNÍ TERAPIE AML Výběr léčebné strategie Akutní myeloidní leukemie je považovaná za potenciálně vyléčitelné onemocnění. Kurativní terapie AML je však velmi náročný proces zatí‑ žený četnými komplikacemi, zejména u starších nemocných. Terapeutická rozvaha proto vždy předchází výběru léčebné strategie, zdali bude nemocný léčen s kurativním záměrem (intenziv‑ ní chemoterapie ± cílené léky ± transplantace krvetvorných buněk) nebo non‑intenzivně, pa‑ liativně (hypometylační látky, nízkodávkovaný cytosinarabinosid – Ara‑C, nejlepší podpůrná péče) či v rámci klinické studie, pokud je do‑ stupná. Pečlivé zhodnocení faktorů na straně pacienta (věk, komorbidity, celkový stav i osobní preference) a charakteristiky základního one‑ mocnění (cytogenetika, molekulární biologie, předcházející protinádorová léčba pro solidní tumor či klonální hematologické onemocnění) umožňuje optimální výběr léčebného přístupu, maximalizujícího šanci na dosažení kompletní remise a dlouhodobého přežití při akceptova‑ telné toxicitě terapie (4). Kurativní léčba Základním principem kurativní léčby AML nadále zůstává indukce remise onemocnění (tj. eliminace dominantní populace nádorově změněných krvetvorných buněk), následovaná několika cykly udržovací (konsolidační) tera‑ pie a/nebo transplantací krvetvorných buněk (TKB). Standardempro indukční léčbu je protokol „7+3“ složený ze 7denní aplikace Ara‑C v dávce 100–200 mg/m 2 tělesného povrchu kontinuální infuzí na 24 hodin a 3 dávek antracyklinu (nejčas‑ těji daunorubicin 60–90 mg/m 2 , případně idaru‑ bicin 12 mg/m 2 tělesného povrchu) (4). Indukční terapie je následována konsolidační léčbou, je‑ jímž cílem je eradikace zbytkové nemoci, což je předpoklad navození dlouhodobé remise a vyléčení onemocnění. Existují 2 základní kon‑ solidační strategie – chemoterapie ± cílené lé‑ ky a TKB. Obě mohou být použity samostatně nebo v kombinaci, v závislosti na charakteristice základního onemocnění (prognostická skupina dle ELN 2017, dosažení odpovědi po předchozí terapii), stavu nemocného (komorbidity, věk) a dostupnosti vhodného dárce kmenových bu‑ něk. Základem post‑indukční léčby u nemoc‑ ných s příznivou genetickou prognózou jsou 3–4 cykly chemoterapie složené z vysokodávkované‑ ho Ara‑C (1,5–3,0 g/m 2 tělesného povrchu podá‑ vaného 1., 3. a 5. den cyklu) (8–10). Ve vybraných případech mohou být součástí indukční a kon‑ solidační léčby i cílené léky, vždy však v kom‑ binaci s „klasickými“ cytostatiky. Podmínkou jejich použití je přítomnost vhodného cíle na leukemických buňkách. Pro nemocné se střed‑ ním a vysokým cytogenetickým rizikempředsta‑ vuje alogenní transplantace nejefektivnější typ post‑remisní léčby. Principem efektu alogenní TKB je reakce štěpu proti leukemii (graft versus leukemia, GvL) s imunitně navozenou kontrolou remise onemocnění. Efektivita alogenní TKB je však zatížená vysokou transplantační mortali‑ tou (tzv. transplant related mortality), a proto je indikace vždy pečlivě zvažována. Udržovací terapie po dokončení „intenzivní“ léčby není v současnosti standardní součástí terapie AML (4, 11). Výjimkou je použití midostaurinu jako udržovací monoterapie u nemocných s mutací genu FLT3 (12, 13). Primárně refrakterní a relabovaná AML Základem terapie pro nemocné s refrak‑ terním (nedosažení remise po standardní in‑ dukční léčbě) a relabovaným onemocněním je tzv. záchranná (salvage) terapie následována alogenní TKB (7). Úkolem salvage chemoterapie je dosažení remise či alespoň redukce poolu blastů, následná alogenní TKB pak kombinuje „cytoredukční“ efekt přípravného režimu a imu‑ nitní mechanismy GvL. Záchranná léčba zvykle obsahuje vysokodávkovaná cytostatika, která nebyla (alespoň zčásti) použita v prvním cyklu indukční léčby. Vzhledem k tomu, že zatím není dostupná efektivní standardizovaná léčba pro nemocné s relapsem/refrakterním onemocně‑ ním, by vždy v případě dostupnosti měla být nabídnuta účast v klinické studii, umožňující přístup k inovativním lékům a postupům. Při selhání výše uvedených postupů je indikována paliativní léčba. Non‑intenzivní a paliativní léčba Léčebné možnosti u pacientů, kteří nemo‑ hou podstoupit intenzivní léčbu (věk, komorbi‑ dity, performance status) nebo při selhání kon‑ venčních kurativních postupů a nemožnosti zařazení do klinické studie jsou omezené na nízkodávkovaný cytarabin (LDAC, low‑dose Ara‑C), hypometylační látky a nejlepší podpůr‑ nou péči – best supportive care (BSC) – skládající se z cytoredukce hydroxyureou (HU), léčby in‑ fekčních komplikací a podávání transfuzí. Použití LDAC vedlo k dosažení řádově několik měsíců trvající KR u 10–20 % nemocných v publiko‑ vaných souborech. U pacientů s nepříznivou cytogenetikou nebylo podání LDAC účinné (14, 15). Azacitidin, hypometylační látka, je vzhle‑