Klinická farmakologie a farmacie – 3/2021

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2021; 35(3): 61–69 / www.klinickafarmakologie.cz 66 HLAVNÍ TÉMA Současné trendy v léčbě akutní myeloidní leukemie – od indukční chemoterapie „7+3“ po cílenou léčbu nemocných s maligními lymfomy a akutní lym‑ foblastickou leukemií. Jako potenciální cíle pro CAR‑T na povrchu leukemických blastů jsou intenzivně zkoumány znaky CD33 a CD123 (C). Mezi další možnosti imunoterapie u AML se řadí magrolimab, anti‑CD47 protilátka, bránicí nádo‑ rovým buňkám uniknout fagocytóze makrofágů (30). Není v možnostech, a ani cílem, tohoto tex‑ tu obsáhnout konečný výčet všech testovaných molekul u AML. Tabulka č. 1 tak přináší alespoň přehled vybraných léčebných modalit, rozšiřují‑ cích konvenční možnosti terapie AML. Vzhledem k výrazné genetické variabilitě AML je však ne‑ pravděpodobné, že by cílená terapie zasahující jen jednu patologickou dráhu mohla být dlou‑ hodobě efektivní, v důsledku přirozené nebo získané rezistence – aktivace paralelní signální dráhy nebo mutace cílového genu. Obecně se tedy nabízí 2 přístupy: přidání nových léků ke standardní chemoterapii, nebo kombinace cílených léků se synergickým účinkem k preven‑ ci vývoje rezistence (29). Vybrané léky, rozšiřující možnosti „klasické“ chemoterapie, registrované pro terapii nemocných s AML v České republice, které mají úhradu z veřejného zdravotního po‑ jištění, jsou detailněji popsány níže. Azacitidin Předpokládá se, že antineoplastické účin‑ ky tzv. hypometylačních látek se uskutečňují pomocí mechanismů zahrnujících cytotoxicitu na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni či hypometylaci DNA s ovlivněním genů regulujících buněčný cyklus. Azacitidin (AZA) u pacientů (≥ 65 let) s nově diagnostikovanou AML s více než 30 % blastů v kostní dřeni (KD) vedl ve studii AZA‑AML-001 k prodloužení cel‑ kového přežití ve srovnání s konvenčními léčeb‑ nými postupy (10,4 vs. 6,5 měsíce, p = 0,1009). Kompletní remise (včetně KRi) dosáhlo ve sku‑ pině s AZA 27,8 % a v kontrolní skupině 25,1 % (p = 0,5384) nemocných (31). AZA u nemocných s 20–30 % blastů v KD, kteří nebyli indikováni k intenzivní léčbě, vedl k signifikantně delšímu celkovému přežití (24,5 vs. 16,0 měsíců, p = 0,005) a celkově kratší době strávené v nemocnici (26,0 vs. 50,9 dní/rok, p < 0,001) (32). Další zkouma‑ nou možností využití azacitidinu je udržovací terapie u nemocných v kompletní remisi one‑ mocnění, kteří nejsou kandidáti alogenní TKB. Ve studii QUAZAR AML-001 vedlo podávání orální formy AZA 300 mg denně po dobu 14 dní ve 28denním cyklu k signifikantnímu prodloužení celkového přežití (24,7 vs. 14,8 měsíce, p < 0,001) a času do relapsu – relapse free‑survival (10,2 vs. 4,8 měsíce p < 0,001) ve srovnání s placebem (33). Kombinace AZA ve standardním dávková‑ ní (75 mg/m 2 /den, celkem 7 dní ve 28denním cyklu) s venetoclaxem prokázala velmi slibné výsledky, když u nemocných (≥75 let) s dříve neléčenou AML vedla k signifikantně vyššímu počtu kompletních remisí (36,7 % vs. 17,9 %, p < 0,001) a delšímu celkovému přežití (14,7 vs. 9,6 měsíce, p < 0,001) ve srovnání s kontrolním ra‑ menem, kde nemocní dostávali AZA + placebo (22). Venetoclax je v kombinaci s hypometylační látkou v České republice (ČR) registrován k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukemií, kteří nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii. Aktuálně však v této indikaci nemá úhradu ze systému veřejného zdravotního pojištění (34). V ČR je nyní AZA (sub‑ kutánní forma) hrazen v první linii léčby dospě‑ lých pacientů s AML, s 20–30 % blastů a dysplazií ve více buněčných liniích, se stavem výkonnosti dle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–2, kteří nejsou způsobilí k transplantaci hema‑ topoetických kmenových buněk a jejichž klinic‑ ký stav umožňuje léčbu (35). Dalším zástupcem ze skupiny hypometylačních látek je decitabin, který také nemá úhradu. Gemtuzumab ozogamicin Gemtuzumab ozogamicin (GO) je humani‑ zovaná monoklonální anti‑CD33 protilátka kon‑ jugovaná s kalicheamicinem (protinádorové an‑ tibiotikum izolované z Micromonospora calichen‑ sis ). Po internalizaci komplexu antigen‑protilátka do leukemické buňky (80–90 % je CD33 pozitiv‑ ních na rozdíl od hematopoetických prekurzorů) se intracelulárně uvolní proteolyticky a DNA­ ‑destruktivně působící kalicheamicin a indukuje apoptózu. FDA (Food and Drug Administration, Úřad pro kontrolu potravin a léčiv) schválil v roce 2000 GO pro léčbu prvního relapsu AML u ne‑ mocných ≥60 let, kteří nejsou schopni podstou‑ pit jiný typ re‑indukční terapie. Celkem 2 podání GO v dávce 9mg/m 2 tělesného povrchu v 2hodi‑ nové infuzi v odstupu 14 dní vedla k dosažení KR u 16 % a KRi u 13 % nemocných s prvním relap‑ sem AML (36). Studie srovnávající efektivitu in‑ dukční léčby „7+3“ (Ara‑C 7 × 100 mg/m 2 + dau‑ norubicin 3 × 45 mg/m 2 ) s přidáním GO v dávce 6 mg/m 2 4. den indukce referovala u de novo AML ve srovnání s kontrolní skupinou (Ara‑C 7× 100mg/m 2 + daunorubicin 3 × 60 mg/m 2 ) shod‑ ný podíl dosažených KR (69 % vs. 70 %, p = 0,59). Ve skupině s GO byla popsána signifikantně vyšší mortalita indukční terapie (5 vs. 1 %, p = 0,0062). Celkově tedy přidání GO neprokázalo pozitivní efekt na dosažení KR ani celkové přežití (37). Ve studii byly však v obou ramenech použity rozdílné dávky daunorubicinu (45 vs. 60 mg/m 2 ), jehož efekt na dosažení léčebné odpovědi byl prokázán i v jiných studiích, a proto potenci‑ ální efektivita přidání GO mohla být zkreslená (16, 38). Očekávaný přínos proti alternativním léčebným postupům se však neprokázal, navíc v kombinované terapii vedl GO k významnému vzestupu celkové toxicity léčby, a proto byl v ro‑ ce 2010 stažen z trhu. Ve studii ALFA-0701 byl GO podáván celkem v 5 dávkách (3 mg/m 2 ve dnech 1., 4. a 7. v průběhu indukce a 1. den ve 2 cyklech konsolidace). Ve srovnání s kontrolní skupinou byla po indukční léčbě častěji dosa‑ žená kompletní remise s/bez úplné regenerace trombocytů (81 % vs. 75 %, p = 0,25) a signifi‑ kantně vyšší přežití ve 2 letech (53,2 % vs. 41,9 %, Tab. 1. Přehled vybraných léčebných modalit, rozšiřujících konvenční možnosti terapie AML (volně upraveno podle Sanz et al, 2016, a Daver et al, 2020) (29, 45) Skupina léčiv Léčiva Cytostatika cladribin, clofarabin, sapacitabin, lomustin, laromustin, vosaroxin, CPX-351 Hypometylační látky azacitidin, decitabin IDH1/IDH2 inhibitory ivosidenib, enasidenib Inhibitory FLT3 midostaurin, sorafenib, quizartinib, lestaurtinib, gilteritinib Inhibitory farnesyl transferázy tipifarnib Kinázy buněčného cyklu volasertib, barasertib Checkpoint inhibitory ipilimumab, nivolumab, durvalumab Inhibotory BCL-2 venetoclax Inhibitory TP53 eprenetapopt Monoklonální protilátky gemtuzumab ozogamicin, magrolimab CAR-T přípravky aktuálně v klinických studiích