Klinická farmakologie a farmacie – 3/2021

www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2021; 35(3): 70–77 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 73 HLAVNÍ TÉMA Léčba mnohočetného myelomu v roce 2021 ších léků (např. busulfan, bortezomib) nevedlo k vyšší účinnosti, ale bylo na vrub vyšší toxicity (4, 13). Díky rozvoji intenzivní podpůrné léčby je HDT‑ASCT rutinním postupem u MM s nízkou peritransplantační mortalitou (do 2 %), relativ‑ ně krátkou dobou hospitalizace (na autorském pracovišti je medián hospitalizace 18 dnů), řada pracovišť provádí výkon i v ambulantním režimu (14–17). Konsolidace Některé práce dokladují přínos konsolidační léčby po HDT‑ASCT (18, 19). Obvykle byl použit stejný či modifikovaný režim jako v rámci in‑ dukce. Jako konsolidaci lze využít též druhou (tandemovou) autologní transplantaci. Nicméně konsolidační postupy byly obvykle využívány před érou udržovací terapie lenalidomidem a v současnosti je jejich přínos diskutován, stej‑ ně jako přínos alogenní transplantace (4, 20–22). Proto také není konsolidační terapie zavedenou rutinní součástí léčebného algoritmu (Obr. 1). Za vhodnou lze zvažovat konsolidační léčbu či tandemovou transplantaci u rizikových pacientů, případně u nemocných, kteří nedosáhli dosta‑ tečné léčebné odezvy po samotné HDT‑ASCT (alespoň velmi dobré parciální remise, VGPR). Alogenní transplantace v současné době u MM doporučována není, případně je k individuální‑ mu zvážení u vysoce rizikového onemocnění u velmi mladých jedinců. Udržovací léčba Na rozdíl od konsolidační léčby, která dosud nemá stálou pozici v algoritmu léčby MM, získala zásadní postavení léčba udržovací (maintenan‑ ce). Byl dokladován přínos udržovací terapie le‑ nalidomidem (LEN), který významně prodlužuje parametry přežití. V randomizovaných studiích i v rozsáhlé metaanalýze vedla LEN maintenan‑ ce oproti placebu k více než zdvojnásobení mediánu PFS (52,8 vs. 23,5 měsíců) a zvyšova‑ la též medián celkového přežití (OS) o 2,5 let (23–25). Diskutován je přínos LEN maintenance u jedinců s vysoce rizikovými cytogenetickými změnami (kde nebyl dokladován jednoznačný prospěch), za současných podmínek je ale léčba doporučována u všech nemocných bez ohledu na cytogenetické riziko. Alternativou u riziko‑ vých nemocných (doporučovanou zejména v USA) může být udržovací léčba ixazomibem, bortezomibem, případně kombinací lenali‑ domidu s některým ze zmíněných inhibitorů proteasomu. Bortezomib i ixazomib prokáza‑ ly v klinických studiích významný efekt proti placebu, nebyly však nikdy přímo srovnávány s lenalidomidem a též výsledky mPFS jsou ve zmíněných studiích u bortezomibu i ixazomibu nižší (34 a 26,5 měsíců), byť jde o odlišně defino‑ vanou kohortu nemocných (26, 27). Otázkou zatím zůstává i délka udržovací léč‑ by. V současnosti je indikována „do progrese“ onemocnění, řada autorů ale doporučuje ukon‑ čení léčby po 24, resp. 36 měsících, případně při dosažení a udržení negativity MRD. Důvodem je zčásti možná kumulace toxicit při dlouhodobém užívání léků a také nezanedbatelná ekonomická nákladnost léčby. Odlišnosti Evropa vs. USA Výše zmíněný přístup k léčbě transplanta‑ bilních nemocných je z velké části společný jak v podmínkách EU, tak i USA, přesto mo‑ hou být některé fáze léčby odlišné. Evropská doporučení se dominantně opírají o výsledky randomizovaných studií fáze III, v USA kromě lo‑ koregionálních úprav často využívají pracoviště nové postupy, které prokázaly svou účinnost ve specifických situacích, dosud ale nemají oporu ve srovnávacích klinických hodnoceních. Jako příklad lze uvést dříve doporučované použití karfilzomibu na místo bortezomibu v indukční léčbě vysoce rizikových pacientů, obdobně je výše zmíněna udržovací léčba založená domi‑ nantně na PI. Ve větší míře jsou i v indukčních režimech využívány protilátky (daratumumab), případně polychemoterapeutické režimy, jako VTD‑PACE (bortezomib, thalidomid, dexame‑ tazon, cis‑platina, doxorubicin, cyklofosafamid, etoposid) u nemocných s plazmocelulární leu‑ kemií či ultra‑high‑risk MM (5). U nemocných se standardním cytogenetickým rizikem je v algo‑ ritmu Mayo Clinic volba odsunutí HDT‑ASCT do pozdějších fází choroby v případě dobré vstup‑ ní léčebné odezvy, na rozdíl od evropských doporučení, která jednoznačně preferují časné provedení transplantace (4, 5). Modifikovaný algorititmus léčby je zachycen na obrázku 2. Netransplantabilní nemocní V posledních třech letech se léčba nově diagnostikovaných netransplantabilních ne‑ mocných s MM značně obměnila. Do roku 2019 byly zlatým standardem kombinace VMP (bortezomib, melfalan, prednison) či nověji RD (lenalidomid, dexametazon). Zatímco režim VMP se podával pouze po limitovaný počet cyklů, režim RDměl léčbu neukončenou, do progrese. Recentně však byly publikovány tři klinické stu‑ die, které prokázaly vyšší účinnost a prodloužení PFS u nových kombinovaných režimů. Jednalo Tab. 1. Schválené léky v léčbě mnohočetného myelomu Základní „biologické“ léky Inhibitory proteasomu (PI) bortezomib carfilzomib ixazomib Imunomodulační látky (IMiDs) thalidomid lenalidomid pomalidomid Monoklonální protilátky (MoAb) elotuzumab daratuzumab isatuximab Konvenční chemoterapie Alkylační látky melfalan cyklofosfamid bendamustin Kortikosteroidy dexametazon prednison metylprednisolon Jiné* antracykliny, vinca alkaloidy, platinové deriváty... Malé molekuly** Inhibitory histonové deacetylázy (HDAC) panobinostat Inhibitory jaderného transportu (SINE) selinexor *méně často užívané, spíše v rámci specifických situací (antracyklinové režimy – u renální insuficience či extramedulární nemoci, polychemoterapeutické kombinace – agre‑ sivní onemocnění s periferní leukemizací apod.) ** řada dalších molekul je ve vývoji či ve fázi před schválením indikace