KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(1):24-28 / www.klinickafarmakologie.cz 26 HLAVNÍ TÉMA Antifibrinolytika a jejich použití v kardiochirurgii nolytik s monitorováním koagulace pomocí TEG byl v průběhu MTO výskyt primární fibrinolýzy podle TEG kritérií u 18,8%, sekundární u 0,6%. Bezprostředně po ukončení výkonu byl výskyt primární fibrinolýzy 7%, sekundární fibrinolýzy 1,4% (4). Antifbrinolytika V posledních dvou dekádách jsou antifibrinolytika nejintenzivněji studovanou skupinou léčiv v kardiochirurgii a hrají důležitou úlohu v programu zaměřeném na omezení nutnosti podání transfuzních přípravků v léčbě krvácení (6). Počáteční nekritické nadšení z jejich účinnosti bylo podrobeno revizi s ohledemna bezpečnost jejich podání. Současnou skupinu antifibrinolytik reprezentují dvě chemicky i farmakologicky velmi odlišné skupiny léčiv: aprotinin a lysinová analoga (kyselina tranexamová – TXA, a kyselina ε-aminokapronová – EACA). Aprotinin je polypeptid (C284H432N84O79S7) o 58 aminokyselinách (obr. 2) a molekulové hmotnosti 6512Da, izolovaný primárně ve 30. letech 20. století z živočišných příušních žláz a hovězích plic. Jde o nespecifický inhibitor řady enzymů, mimo jiné serinových proteáz, inhibuje kallikrein, trypsin, urokinázu a elastázu. Strukturně je podobný TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Do klinické praxe byl uveden v 50. letech 20. století, původně k léčbě akutní pankreatitis. Jeho vliv na hemostatický systém je velmi komplexní. Snižuje aktivitu kontaktního systému, FXII, aktivovaného proteinu C a trombinu – tedy v zásadě účinek antikoagulační. Zároveň však je potentním inhibitorem plazminu, vazba na rozdíl od alfa-2-antiplazminu je reverzibilní a reakce výrazně pomalejší (5). Aprotinin inhibuje volný cirkulující plazmin, pouze velmi málo inhibuje plazmin vázaný na fibrinovou síť. Zároveň inhibuje PAR-1 (platelet protease activated receptor) a prezervuje membránové glykoproteinové receptory Ib na aktivovaných trombocytech. Tento účinek je prokoagulační. Dále snižuje aktivaci neutrofilů a uvolnění prozánětlivých cytokinů (TNF-α). Vzhledem k živočišnému původu je jeho podání spojeno s rizikem anafylaxe. V databázi 12000 pacientů byl její výskyt při primárním podání 0,9% a při opakovaném podání 1,5% s maximem vzniku mezi 4. a 30. dnem – celkem incidence v rozmezí 2,4–18,8% (7). Podání testovací dávky doporučené výrobcem je nespolehlivé. Podává se pouze intravenózně. Plazmatický poločas je kolem 150min. Aprotinin je metabolizován lyzosomálními enzymy a vylučován renálně s poločasem eliminace 5–10 hodin. Při podání dochází k prodlužování parciálního tromboplastinového času (aPTT) a celitem aktivovaného srážecího času (ACT – activated clotting time). Proto běhemmimotělního oběhu, kdy je z důvodů eliminace rizika trombózy okruhu požadována hodnota ACT nad 400 s, je nutné použít kaolinem aktivovaný test ACT, pro celitem aktivovaný ACT je bezpečná hodnota ACT nad 750 s (8). V 90. letech byl v kardiochirurgii intenzivně studován tzv. postperfuzní syndroma panovala představa, že jemožno systémovou zánětovou odpověď vyvolanoumimotělnímoběhem modulovat řadou protizánětlivě působících přípravků. Jednou ze studovaných látek byl aprotinin. Původní hypotéza o snížení intenzity SIRS se nepotvrdila, ale Royston se spoluautory v roce 1987 zaznamenali nápadnou redukci peroperačních krevních ztrát (9). Tato zkušenost vedla k nárůstu používání aprotininu v profylaxi krevních ztrát v různých dávkovacích režimech. Tzv. Full Hammersmith Regimen doporučoval úvodní dávku 2×10⁶KIU (kallikrein inhibiting unit) jako bolus do primingu MTO a následná kontinuální infuze 500000KIU/hodinu. Řada pracovišť volila dávkování nižší, nejčastěji poloviční. Ještě v roce 2011 Guidelines SCA (Society of Cardiovascular Anesthesiologists)/ STS (Society of Thoracic Surgeons) doporučovala profylaktické podání aprotininu k redukci krvácení v úrovni doporučení I A (10). Do roku 2007 byl aprotinin nejčastěji používaným lékem k profylaxi krvácení v kardiochirurgii. V roce 2006 sumarizovala databáze Cochrane (11) v metaanalýze aprotinin (77 studií), TXA (29 studií) a EACA (10 studií) a konstatovala, že proti placebu redukovaly všechny preparáty potřebu allogenních transfuzí (RR – risk ratio 0,66 pro aprotinin, 0,69 pro TXA, 0,65 pro EACA). 10 studií (1968 pacientů) porovnalo účinnost aprotininu proti TXA (RR 0,85). Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky u žádného z léčiv, ale nutno podotknout, že studie nebyly adekvátně designovány pro hodnocení bezpečnosti. V roce 2006 publikoval Mangano (12) retrospektivní analýzu 4374 kardiochirurgických pacientů, kdy podání aprotininu bylo spojeno se signifikantně vyšším výskytem renálního selhání a dialýzy (5% proti 1% u TXA a 1% EACA), obdobně byl ve skupině s podáním aprotininu vyšší výskyt infarktu myokardu a cévních mozkových příhod. Ve stejném roce byla publikována další retrospektivní studie (13) u pacientů vysoce rizikových pro potřebu transfuze, kde byla prokázána efektivita aprotininu i TXA, ale opět s asociací vyššího výskytu renálního selhání ve skupině aprotininu. Konečně v roce 2007 (14) prospektivní randomizovaná kanadská multicentrická studie BART (Blood conservation using Antifibrinolytics in Randomized Trial) ukázala signifikantní nárůst 30denní mortality při podávání aprotininu (6%) proti TXA (3,9%) a EACA (4%), její závěry vedly k varování FDA pro použití aprotininu. V reakci na toto varování učinila firma Bayer bezprecedentní krok a stáhla preparát aprotinin (Trasylol) z trhu. Studie BART spustila rozsáhlou, místy emotivní, debatu, neboť se potýká s mnohými metodickými kontroverzemi, počínaje dodatečnýmvyřazovánímvelkého podílu pacientů z finálního hodnocení, velkými rozdíly v mortalitě mezi zúčastněnými pracovišti a otazníky ohledně spolehlivosti monitorování antikoagulace v průběhuMTO (řada center použila celitemaktivovaný test ACT proti doporučenému kaolinu, což vedlo k falešně vysokým hodnotám ACT, a tudíž nedostatečnému dávkování heparinu). Následovala řada menších studí s kontroverzními výsledky. V roce 2012 byla publikována metaanalýza zahrnující studie s 30000 pacienty (15), dle níž je aprotinin u komplexních výkonů stejně bezpečný a účinnější než lysinová analoga. Po jistém váhání doporučily jak FDA v roce 2011, tak EMA v roce 2012 uvolnění aprotininu s výrazným doporučením k opatrnosti při podávání a doporučením nepodávat pacientům Obr. 2. Aprotinin
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=