www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(1):24-28 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 27 HLAVNÍ TÉMA Antifibrinolytika a jejich použití v kardiochirurgii s rizikem renální dysfunkce, ovšem pouze pro pacienty podstupující chirurgickou revaskularizaci myokardu (aortokoronární bypass). Rovněž toto doporučení vyvolává kontroverzi, neboť aortokoronární bypass většinou není spojen s velkou krevní ztrátou a použití aprotininu v této indikaci se mnohdy jeví zbytečné, na rozdíl od komplexních výkonů s dlouhýmMTO (16). Kyselina tranexamová (C8H15NO2) a ε-aminokapronová (C6H13NO2) jsou analoga lysinu (obr. 3 resp. 4). Byla syntetizována v roce 1957 v Japonsku (Utako a Shosuoke Okamoto) původně pro terapii gynekologického krvácení. Jejich antifibrinolytický efekt je nepřímý, blokují lysinové vazebné místo na molekule plazminogenu (jeho molekula má 4–5 vazebných míst s nízkou afinitou a 1 s vysokou afinitou), čímž brání jeho vazbě na fibrin a tudíž zamezují spuštění fibrinolýzy již vytvořeného trombu, současně blokádou aktivace plazminogenu blokují generaci trombinu, aktivaci komplementu, monocytů, neutrofilů i destiček, tedy také jejich účinek přesahuje hemostatický systém a umožňují nastolení rovnováhy mezi tvorbou plazminu a fibrinolýzou. Cílová plazmatická koncentrace k inhibici cirkulujícího plazminu je pro TXA 10–20mg/l, pro EACA 130–260mg/l. Plazmatický poločas je kolem 80–120 minut, eliminace je renální – 24 h pro TXA (po i. v. podání 30% eliminováno za 1 h, 55% za 3 h, 90% za 24 h), 36 h pro EACA. TXA má velmi nízkou vazbu na plazmatické bílkoviny, je minimálně metabolizována, prochází hematoencefalickou a placentární bariérou, koncentrace v mateřském mléku jsou 100násobně nižší než v mateřské krvi. EACA má po i. v. podání distribuční objem 30 litrů, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 10min, terminální poločas eliminace je kolem 2 h. Renální eliminace je rychlá, je nutné kontinuální podávání. Nejsou údaje o přestupu placentou či do mateřského mléka. TXA i EACA jsou dostupné ve formě pro intravenózní, perorální a TXA i pro topické podání, perorální podání se v kardiochirurgii nepoužívá, topické ano, ale pouze jako součást kombinovaných přípravků pro stavění plošného difuzního krvácení v operačním poli. Používané klinické dávkování je velmi variabilní. Dle farmakokinetických modelů (17) je doporučováno pro TXA schéma: bolus 12,5mg/kg (+ 1mg/kg do priming náplně MTO) následovaný kontinuální infuzí 6,5mg/kg/h. Pro EACA: bolus 50mg/kg + kontinuálně 25mg/kg/h. V praxi se používá většinou dávkování vyšší: pro TXA 30mg/ kg bolus + 16mg/kg/h kontinuálně, ačkoli ve studii (18) porovnávající standardní výše uvedené dávkování s dávkou 10mg/kg bolus + 1mg/kg/h kontinuálně nebyl shledán rozdíl v podání krevních transfuzí, byl však zaznamenán rozdíl favorizující vyšší dávkování pro pozorované menší krevní ztráty a nižší výskyt operačních revizí. Standardní dávkování je nyní součástí EACTA/EACTS (European Association ofCardiothoracic Anaesthesiology/Surgery) guidelines on patient blood managment in adult cardiac surgery z roku 2017 (19) s úrovní doporučení I A. Ve stejných doporučeních se nachází doporučení pro topické použití TXA na krvácející místa v operačním poli s úrovní doporučení II B. EACA je používána téměř výhradně v USA a Kanadě, v ČR není léčivo registrováno. Dávkovací schéma použité ve studii BART bylo: bolus 1 g/10min následované kontinuálním podáním 2 g/hod. Z hlediska bezpečnosti byla samozřejmě nastolena otázka, zda použití antifibrinolytik nezvyšuje riziko trombotických komplikací, resp. časných uzávěrů aortokoronárních bypassů. Prospektivní randomizovaná studie (20) prokázala nižší riziko krvácení při podání TXA proti placebu bez zvýšeného rizika trombotických komplikací a úmrtí během 30 dnů. Je však znám zvýšený výskyt křečí po podání TXA, dokumentovaný retrospektivními studiemi. Retrospektivní studie na 10 466 pacientech (21) prokázala výskyt křečí při podání aprotininu 1,6% proti nízkému dávkování TXA (2,9%) a vysokému dávkování TXA (13,3%). Mechanismus vzniku křečí není dosud zcela objasněn, dle některých autorů (22) inhibuje TXA neurotransmisi GABA (gamma-aminobutyric acid), dle jiných (23) inhibuje neurální receptory pro glycin. Každopádně byly zaznamenány vysoké koncentrace TXA v cerebrospinálním likvoru zhruba 5 hodin po dosažení maximální plazmatické koncentrace. Další bezpečnostní studie se týkaly použití TXA u pacientů s renální dysfunkcí. Ve stadiích chronické renální dysfunkce 1 a 2 je bolusové podání TXA spojeno s rychlým poklesem její plazmatické koncentrace k subterapeutickým dávkám, tedy je vhodné kontinuální podání. Ve stadiích 3 a 4 chronické renální dysfunkce je postačující bolusové podání, jehož efekt přetrvává řadu hodin bez rizika další toxicity, kontinuální podání zde není doporučováno (24). Podání antifibrinolytik mimo oblast kardiochirurgie, zejména dnes široce rozšířené podání TXA u polytraumat (25, 26), přesahuje rámec tohoto sdělení. Závěr Antifibrinolytika jsou v kardiochirurgii velmi intenzivně studovanou a používanou skupinou léčiv redukujících peroperační krvácení a potřebu transfuzí. Přes opětovné uvolnění použití aprotininu některými regulačními úřady (toho času lék nemá národní registraci v ČR, teoreticky je možný individuální dovoz na žádost ošetřujícího lékaře) přetrvávají pochybnosti o bezpečnosti jeho použití. Je ovšem schválen jako součást některých tkáňových lepidel pro topické použití přímo v operační ráně (27). Kyselina ε-aminokapronová není toho času v ČR registrovaná a dostupná. Jedinýmklinicky použitelným antifibrinolytikems vysokou úrovní doporučení v indikaci redukce krevních ztrát v kardiochirurgii a s dobrýmbezpečnostnímprofilem je nyní kyselina tranexamová. Antifibrinolytika ovšem nejsou univerzálnímhemostatickým lékema při jejich použití je třeba zvažovat přínos versus riziko pro konkrétního pacienta. Mimo oblast profylaktického podání u pacientů s vysokým rizikem krvácení (komplexní výkony s předpokládanýmdlouhýmčasemmimotělního oběhu nebo pacienti s nevysazenou antiagregační/ antikoagulační léčbou) je pro jejich terapeutické podání nutnémonitorovat přítomnost primární či sekundární fibrinolýzy pomocí dostupných viskoelastických testů. Obr. 3. Kyselina tranexamová H2N OH O Obr. 4. EACA H2N OH O
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=