KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(2):77-80 / www.klinickafarmakologie.cz 78 FARMAKOLOGICKÝ PROFIL Vericigvát: farmakologický profil dráha není přímo ovlivněna žádnou z dosud běžně používaných lékových skupin (3). Vericigvát účinkuje jako přímý stimulátor sGS, jehož aktivita není závislá na přítomnosti NO. Váže se na β podjednotku enzymu za přítomnosti hemové skupiny a synergisticky zesiluje jeho aktivitu spolu s NO. Experimentální práce prokázaly, že to vede k vazodilataci a zpomalení zánětu v cévách i srdci, redukci fibrotizace a hypertrofie v myokardu a zvýšenému průtoku krve ledvinami (1). Farmakokinetika Farmakokinetické vlastnosti vericigvátu byly studovány v šesti studiích I. fáze klinického hodnocení na zdravých dobrovolnících mužského pohlaví evropského, japonského a čínského původu (4). Bylo zjištěno, že účinná látka se po perorálním podání rychle vstřebává a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací do 2,5h po podání nalačno. Podání s potravou zvyšuje biologickou dostupnost průměrně o 19%, až na 93% podané dávky. Střední distribuční objem je 44 l, vazba na plazmatický albumin průměrně 98%. Je metabolizován jaterními glukuronidázami UGT1A9 a 1A1 na neaktivní N-glukuronid. Přibližně 53% podané dávky je vyloučeno močí, zatímco 45% stolicí. Biologický poločas eliminace u zdravých dobrovolníků byl průměrně 20 hodin, u nemocných se srdečním selháním je popisováno jeho prodloužení na průměrně 30 hodin. Snížení renálních funkcí nevede k významnému zvýšení expozice vericigvátem (u těžké renální insuficience asi o 20%), stejně jako porucha funkce jater. U pacientů se srdečním selháním neměl na farmakokinetiku významný vliv věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa, etnikum ani výchozí hladina NT-proBNP (5). Farmakokinetika u dětí ani těhotných žen nebyla studována. Dávkování Vericigvát je k dispozici ve formě perorálních potahovaných tablet s obsahem 2,5, 5 a 10mg účinné látky. Protože se předpokládá zahájení léčby po epizodě dekompenzace srdečního selhání, je před ním vyžadována optimalizace stavu tělních tekutin a iontové rovnováhy při diuretické terapii. Léčba se zahajuje dávkou 2,5mg jednou denně s postupnou titrací zhruba po 2 týdnech na základě tolerance pacienta a hodnot systolického krevního tlaku do cílové udržovací dávky 10mg jednou denně. Výhodou pro pacienty s poruchou polykání je možnost rozdrcení tablety a smíchání s vodou. Nežádoucí účinky a lékové interakce Nejčastějším nežádoucím účinkem vericigvátu s incidencí kolem 16% je hypotenze. Průměrné snížení systolického krevního tlaku v klinických studiích bylo mezi 1 a 2mmHg. Symptomatická hypotenze byla zaznamenána u 9% léčených, v závažné formě u 1,2%. Jako časté, tedy s výskytemu 1–10% léčených, byly popisovány bolesti hlavy, závratě, dyspepsie, nauzea, zvracení a anémie. Z farmakodynamických lékových interakcí je nejvýznamnější zesílení hypotenze při současném podávání s jinými látkami snižujícími krevní tlak. Kontraindikováno je současné podávání s jinými látkami se stejným mechanismem účinku (např. riocigvátem), podávání inhibitorů fosfodiesterázy 5 se nedoporučuje. Vliv současného podání nitrátů je podle současných poznatků nevýznamný (6). Farmakokinetické interakce vericigvátu s významnými léčivy byly studovány jak in vitro, tak in vivo (7). Současné podávání omeprazolu, kombinace hydroxidu hořečnatého a hlinitého, ketokonazolu, rifampicinu a kyseliny Obr. 1. Chemická struktura stimulátorů solubilní guanylátcyklázy Obr. 2. Solubilní guanylátcykláza a její funkce Komplex Ca2+/kalmodulin (CaM) aktivuje NO-syntázu (NOS), která katalyzuje oxidaci L-argininu (L-Arg) na L-citrulin (L-Cit) a NO. Ten se váže na Fe2+ hemu β podjednotky solubilní guanylátcyklázy (sGC), což zvýší syntézu cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP) a pyrofosfátu (PPi), který aktivuje cGMP dependentní proteinkinázy (cGK), fosfodiesterázy (PDE) a otevírá iontové kanály
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=