KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(3):93-100 / www.klinickafarmakologie.cz 96 HLAVNÍ TÉMA Je možná farmakologická eradikace HIV? ciace (20, 21). Buněčný rezervoár má velmi rozsáhlou anatomickou lokaci. Kromě kompartmentu krevních elementů, který obsahuje pouze 2% všech lymfocytů v lidském těle, které mohou být infikovány HIV (9), se nachází v lymfatických uzlinách, slezině, lymfoidní tkáni střeva (gut-associated lymphoid tissue, GALT), mozku, játrech, genitálním traktu, plicích, ledvinách a patrně i jiných orgánech (1, 8, 16, 20). Velikost rezervoárů je determinována stadiem infekce HIV, délkou trvání infekce a dobou zahájení ART (13, 14). Co nejdříve zahájená ART je dosud jediným a nejlepším způsobem, jak minimalizovat rozsah latentně infikovaných buněk. Časná ART dokáže suprimovat HIV v periferní krvi na nedetekovatelnou úroveň, nedokáže však inhibovat virovou transkripční aktivitu v GALT, uzlinách a dalších orgánech. GALT reprezentuje 70% hmotnosti imunitního systému a nejrozsáhlejší část lymfatické tkáně lidského těla. Je současně největším rezervoáremCD4+ lymfocytů, který je minimálně ovlivnitelný časnou ART a má klíčovou roli v perzistenci latentně infikovaných buněk. Podle modelů na nehumánních primátech je bez léčby antiretrovirotiky infikováno HIV 62,3% jeho buněk. Na rozdíl od jiné lymfatické tkáně počet infikovaných buněk v GALT při ART neklesá a dosahuje až 98%. Právě v GALT byla při plně supresivní ART, která je u PLWH prokazována v periferní krvi, opakovaně zjištěna signifikantně nižší koncentrace antiretrovirotik (8). Jak ukázaly studie, intenzifikace léčby současnými AR režimy není efektivní (13, 14). Konvenční chemické molekuly léčiv mají obdobnou schopnost pouze limitované buněčné penetrace a různé tkáně vykazují různou míru penetrace léčiv (11). Rezervoár latentně infikovaných buněk tvoří mnohočetné buněčné typy a tkáňové kompartmenty, které jsou patrně zdrojem virové reaktivace a rebound virémie, nastávající během 2–3 týdnů při poklesu supresivního tlaku ART či přerušení léčby (2, 8, 15, 17). Tyto anatomické bariéry se stávají bariérou efektivní léčby a možné eradikace infekce HIV (9, 8, 16). Replikace HIV a jeho buněčná latence je patofyziologicky velmi komplexní proces. Byly vymezeny dvě základní strategie budoucího vývoje terapeutické intervence – sterilizační a funkční. Ideálním cílem sterilizační léčby je dosažení eliminace aktivních i latentních virových agens z lidského organismu. Cílem funkční léčby je navození dlouhodobé remise jako důsledku silné hostitelovy obranné reakce, zprostředkované imunitními mechanismy, i když kompetentní virové agens nadále zůstává v organismu. Aktuální těžiště výzkumu a vývoje budoucí léčby infekce HIV je zaměřeno na několik typů jak sterilizačních, tak funkčních terapeutických intervencí. Funkční léčba se v současné době jeví jako cíl realističtější a dříve dosažitelný (1, 17, 22). Antiretorivirotika ve formě nanočástic Nanočástice jsou pevné a koloidní částice o velikosti 10nm až méně než 1000nm. Pro aplikaci v medicíně je doporučena velikost menší než 200 nm. Hlavní komponentou jsou prodrug léčiva na biokompatibilních nosičích v různých prostorových konformacích a formách (polymery, nanokapsuly, liposomy, dendrimery, micely), pro které je charakteristický velký povrch v poměru k objemu. Léčiva vykazují vyšší biologickou dostupnost s lepší distribucí a průnikem do variabilních tkáňových kompartmentů, konstantní uvolňování, delší biologický poločas a nižší toxicitu (23, 24). Tyto vlastnosti umožňují delší intervaly mezi jednotlivými terapeutickými dávkami, redukci terapeutické dávky a snížení rizika dlouhodobé toxicity. Následně se očekává vyšší adherence pacientů k léčbě a nižší vznik rezistence (24, 25). Nanočástice mají do určité míry odlišný metabolismus od konvenčních molekul, proto je snížení rizika dlouhodobé toxicity zatím předpokladem spíše hypotetickým a jsou nezbytné další studie (16, 25). Dlouhodobě působící pomalu uvolňovaná ART (long-acting slow effective release antiretroviral therapy, LASER ART) představuje nejmodernější formumodifikace léčiv (22, 26). Zatímco klasické molekuly antiretrovirotik proniknou do aktivovaných a částečně aktivovaných CD4+ lymfocytů s relativně krátkým poločasem maximálně v řádu několika málo týdnů, LASER ART proniká i do CD4+ lymfocytů s dlouhým až extrémně dlouhým poločasem několik desítek týdnů až let a má významně lepší penetraci do infikovaných buněk v heterogenních rezervoárech. Do buňky se dostane více než 80% látky, která je postupně uvolňována a metabolizována na nativní aktivní látku (27). Podle americké státní instituce Department of Health and Human Services (DHHS) je jako „dlouhodobě působící“ definováno jakékoli léčivo, které je aplikováno v intervalu jedenkrát týdně nebo delším (5). V této modifikaci jsou s různým efektem testovány nové generace většiny stávajících antiretrovirotik – lopinavir, ritonavir, saquinavir, tenofovir, stavudin, efavirenz, rilpivirin a další (26, 28) a jsou vyvíjena léčiva úplně nová v aplikační formě parenterální, orální, inhalační i topické (5, 23, 24). První LASER ART v klinické praxi je dvojkombinace InSTI cabotegraviru (CAB) a NNRTI rilpivirinu (RPV). CAB je strukturálně podobný dolutegraviru, má velmi silný supresivní efekt na HIV a vysokou genetickou bariéru ke vzniku rezistence. RPV je nejsilGraf 1. Počet balení léčiv v letech 2019–2021 v HIV centru FN Brno ABC – abacavir, ATV – atazanavir, BIC – bictegravir, c – cobicistat, DTG – dolutegravir, DRV – darunavir, ETV – etravirin, EVG – elvitegravir, FTC – emtricitabin, LPV – lopinavir, MVC – maravirok, r – ritonavir, RAL – raltegravir, RPV – rilpivirin, TAF – tenofovir alafenamid fumarát, TDF – tenofovir disoproxil fumarát, ZDV – zidovudin, 3TC – lamivudin
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=