KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2022;36(4):129-135 / www.klinickafarmakologie.cz 130 HLAVNÍ TÉMA Význam terapeutického monitorování léčiv při optimalizaci dávkování acykloviru Seznam zkratek: 8-OH-ACV – 8-hydroxy-9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanin ACV – acyklovir ADH – alkohol dehydrogenáza ALDH – aldehyd dehydrogenáza AUC – plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase Cmax – maximální sérová koncentrace Ctrough – údolní sérová koncentrace CL/F – zdánlivá clearance upravená podle hmotnosti CMMG – 9-carboxymethoxymethylguanin CNS – centralní nervový systém eGFR – odhadovaná rychlost glomerulární filtrace HSV – herpes simplex virus LLoQ – spodní mez kvantifikace NUDT15 – nukleotidová difosfatáza PCR – polymerázová řetězová reakce T>IC50 – doba, po kterou koncentrace léčiva zůstává nad 50 % inhibiční koncentrace VZV – varicella-zoster virus Úvod Lidské herpesviry, jako je virus herpes simplex typu 1 a 2 (HSV1 a 2), virus varicella- -zoster (VZV) a cytomegalovirus patří mezi celosvětově nejběžnější patogeny. Zůstávají v těle hostitele po celý život, s klinickými projevy od asymptomatických, mírných a samo- -odeznívajících až po těžké a život ohrožující. Herpesviry mohou způsobit přetrvávající kožní léze, závažné orgánové infekce (ezofagitida, meningitida, závažné neurologické následky, zápal plic a zánět jater) a diseminované onemocnění u imunokompromitovaných hostitelů (příjemci solidních orgánů, příjemci transplantovaných krvetvorných buněk, jedinci infikovaní virem imunodeficience) a jsou také zodpovědné za vrozenou infekci a/nebo neonatální infekci (1). Éra antivirotik začala s jododeoxyuridinem, který se v roce 1963 stal prvním antivirotikem používaným lokálně k léčbě keratitidy vyvolané virem herpes simplex. Acyclovir (ACV) byl objeven na počátku 70. let 20. století a poprvé byl schválen pro použití v roce 1982. Patří mezi nukleosidová analoga, která tlumí výskyt symptomů, vylučování virů a frekvenci propuknutí příznaků. Tato léčiva mohou být použita jako supresivní terapie, preemptivní terapie a profylaxe přizpůsobená riziku onemocnění. ACV je syntetický acyklický analog guanosinu, v současnosti dostupný v topických, perorálních a intravenózních formách, který je používaný po celém světě k prevenci a léčbě infekcí způsobených herpetickými viry, jako jsou HSV a VZV (1). Intracelulárně dochází k jeho fosforylaci virovými kinázami na monofosfátové metabolity, které jsou dále přeměněny na trifosfátové nukleotidy. Ty jsou aktivní formou ACV, která inhibuje virovou DNA polymerázu, a je tak přímo zodpovědná za antivirové účinky ACV. Nukleotid difosfatáza NUDT15 inaktivuje tyto metabolity jejich přeměnou z trifosfátových na monofosfátové nukleotidy, a proto je ztráta NUDT15 spojena s vyšší koncentrací aktivních metabolitů a zvýšenou účinností léčiva in vitro a in vivo. Asociace genotypu NUDT15 s účinností ACV je vysoce relevantní, proto genetický polymorfismus NUDT15 může přispívat k interindividuální variabilitě terapeutických účinků ACV (2). Farmakokinetika ACV Po perorálním podání má ACV velmi nízkou biologickou dostupnost, a to asi 15–30% podané dávky (3). Orální valaciklovir je proléčivo, které podléhá prvnímu průchodu střevním a/nebo hepatálnímmetabolismem za vzniku aktivní části acykloviru a L-valinu s vysokou biologickou dostupností, která je několikrát vyšší než u perorálního ACV (4). Vazba ACV na proteiny je v rozmezí 9% až 33%. Distribuční objem molekuly ACV je velký a umožňuje dobrou penetraci do tkání, včetně centrálního nervového systému (CNS), čímž dosahuje vysoké koncentrace v mozkomíšnímmoku (3). U lidí je ACV podrobenminimálnímumetabolismu. Přibližně 5–15%ACV je metabolizováno v játrech alkoholdehydrogenázou (ADH) na ACV-aldehyd, který je následně metabolizován přes aldehyddehydrogenázu (ALDH) na hlavní metabolit 9-(karboxymethoxymethyl) guanin (CMMG). Aldehydoxidázametabolizuje ACV na 8-hydroxy-9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanin (8-OH-ACV). U pacientů bez selhání ledvin se 62,1–91,0% intravenózního ACV vylučuje močí v nezměněné formě, 8,5–14,1% jako CMMG a méně než 0,2% jako metabolit 8-OH-ACV. Hlavní cestou eliminace ACV je renální exkrece, která zahrnuje glomerulární filtraci a aktivní tubulární sekreci. U pacientů s renálním selháním závisí eliminace ACV více na metabolické dráze, která obvykle představuje malý podíl eliminace ACV. Stupeň této závislosti se zvyšuje s klesající funkcí ledvin, kdy se větší část dávky ACV vylučuje močí jako CMMG (5, 6). ACV má biologický poločas 2 až 3 h u jedinců s normální funkcí ledvin a 20 h u pacientů s terminálním renálním onemocněním (7). ACV se vyznačuje vysokou interindividuální variabilitou farmakokinetiky, která je patrná zejména umladších pacientů a souvisí se změnami renálních funkcí během prvních měsíců po narození a tělesnou hmotností napříč věkem. Kromě tohomůže být za další příčinu variability farmakokinetiky a klinického výsledku léčby považován genetický stav pacienta. Genetický polymorfismus byl prokázán nejen u NUDT15 (2, 8), ale také u metabolizujících enzymů ADH a ALDH (9). Významná variabilita farmakokinetiky ACV však byla prokázána nejenmezi pacienty, ale i v rámci jednotlivých pacientů léčených ACV (8). Nežádoucí účinky ACV ACV je často používán a vyznačuje se dobrou obecnou tolerancí. Navzdory svému příznivému bezpečnostnímu profilu však může způsobit systémové nežádoucí účinky, jako je nefrotoxicita a neurotoxicita (3). Renální intratubulární ukládání krystalů ACV nebo jeho přímá tubulární toxicita jsou hlavními mechanismy nefrotoxicity u pacientů léčených intravenózním ACV. Naproti tomu perorální použití ACV není spojeno se zvýšeným rizikemnefrotoxicity. Po zavedení ACV do klinické praxe byla ACV indukovaná nefrotoxicita hlášena u 10–48% pacientů; v posledních letech však incidence klesla na 18–21%, což může souviset s úpravou dávky, pomalou infuzí ACV a adekvátní intravenózní hydratací pacienta. Preexistující onemocnění ledvin, vyšší věk, obezita, hypertenze, delší trvání léčby a současné užívání nefrotoxických léčiv jsou spojeny se zvýšeným rizikem nefrotoxicity vyvolané ACV. Monitorování funkce ledvin a úprava dávky ACV je nezbytná u pacientů s poruchou funkce ledvin, aby se zabránilo riziku kumulace vedoucí ke koncentraci toxického léčiva a jeho metabolitu (6, 10). Na druhou stranu je důležité si uvědomit, že široká intra-
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=