www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2022;36(4):123-128 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 125 HLAVNÍ TÉMA Co je nového v terapii migrény? po 12 týdnech s následnou otevřenou fází. Efekt byl výraznější u pacientů po selhání 3 a více terapií. V obou studiích tvořili pacienti s MOH až dvě třetiny z celkového počtu, u kterých by tato léčba mohla být užitečná. Oproti tomu u pacientů s EM a tenzní bolestí hlavy nebyla terapie účinnější než placebo. Mezi nežádoucími účinky byly zaznamenány ptóza, svalová slabost, bolesti a blok krční páteře, parestezie a lokální kožní změny. Výsledky multicentrické otevřené studie COMPEL (13) u 715 pacientů s celkem devíti aplikacemi onabotulotoxinu po 12 týdnech (dohromady 108 týdnů) prokázaly 30% a vyšší redukci dnů s bolestí hlavy u 75% pacientů. Terapie podle protokolu PREEMT je k dispozici v centrech pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy, v ČR však není onabotulotoxin A v této indikaci hrazen zdravotními pojišťovnami, a tak jedna aplikace (nejméně 150 j – 1,5 balení) vyjde řádově na několik tisíc Kč. K posouzení efektu léčby jsou třeba nejméně 3 aplikace po 3 měsících. CGRP monoklonální protilátky V posledních třech dekádách se centra zájmu ve studiích patofyziologie migrény dostává CGRP, neuropeptid složený z 37 aminokyselin, u kterého byl zjištěn přímý vztah k aktuálnímu záchvatu migrény. Bylo prokázáno zvýšení hladin CGRP při záchvatu migrény v séru z vena jugularis. Vyšší hladina u nemocných s migrénou byla zjištěna již v interiktálním období a toto zvýšení bylo shodné u pacientů s epizodickou i chronickou migrénou. Iktální koncentrace byla vyšší než interiktální u neléčené ataky, zatímco při akutní léčbě triptany, ale i nesteroidními analgetiky, byla hladina nižší i než u kontrolní skupiny. Ze screeningového hlediska je perspektivní nový průkaz CGRP v slzách, kde je přítomna přibližně 140krát vyšší koncentrace než v plazmě (14). V oblasti trigeminálního ganglia je CGRP exprimován v C-vláknech a jeho receptor v Aδ-vláknech, která se účastní různých aspektů percepce bolesti. Ganglion trigeminale je centrálním bodem trigeminovaskulárního reflexu, který je aktivován jako ochrana proti vazokonstrikci, a tato aktivace u pacientů s migrénou vede k percepci bolesti. Protrahovaná aktivace trigeminálních drah CGRP pak může způsobovat centrální senzitizaci cestou neuronů druhého řádu, a tedy potenciálně vést i k transformaci epizodické do chronické migrény (15). Trigeminální ganglion a dura mater nejsou za hematoencefalickou bariérou (HEB), a tak mohou být cílem působení malých anti CGRP molekul – gepantů (viz výše) a monoklonálních protilátek (mAb). MAb (kolem 145–16000 Daltonů) mají výhodné vlastnosti: 1) M ají dlouhý poločas cirkulace v plazmě (20–45 dní) vedoucí převážně k měsíčnímu, případně až tříměsíčnímu podání se zlepšenou adherencí. 2) Nemají aktivní a potenciálně toxické metabolity, neboť nejsou metabolizovány v játrech, ale jsou retikuloendoteliálním systémem (RES) pozvolna štěpeny na aminokyseliny. 3) S tím souvisí i absence interakcí s jinými léčivy. 4) V ýrazná cílová selektivitaminimalizuje jiné vlivy léčby a zlepšuje tak jejich tolerabilitu nezávislou na mechanismu účinku. Humanizace mAb významně redukovala jejich imunogenní potenciál. V současnosti jsou pro profylaxi migrény registrovány 4 monoklonální protilátky (tabulka 2). Humánní erenumab je kompetitivní inhibitor CGRP receptoru a humanizované monoklonální protilátky a eptinezumab, fremanezumab a galkanezumab se váží přímo na CGRP a redukují tak jeho nadbytek na trigeminálních senzorických vláknech. Potenciální rizikový vliv vzhledem k blokádě možného pozitivního vaskulárního efektu CGRP nebyl ve velkých souborech u žádné z protilátek prokázán. Efekt i snášenlivost všech protilátek jsou obdobné. V dalším textu jsou uvedeny jednak zásadní randomizované placebem kontrolované studie, jednak observační prospektivní studie, které potvrzují efektivitu a tolerabilitu CGRP protilátek v běžné klinické praxi. Erenumab Klinicky významný efekt erenumabu 70 a 140mg byl prokázán u EM (STRIVE) a studie CM doložila konzistentní účinnost u pacientů i po selhání 1−2 profylaktických terapií a u pacientů s MOH (16). Významné zlepšení bylo pozorováno i v dotaznících kvality života. Efekt terapie trval i po 52 týdnech od počátku studie. Následující studie LIBERTY u nemocných, u kterých selhaly 2–4 perorální profylaxe, prokázala u 30% pacientů redukci počtu MMD o ≥50% ve srovnání se 14% ve skupině placeba. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla reakce v místě vpichu (6%) v obou skupinách (17). Italská multicentrická prospektivní observační studie z běžné praxe sledovala indikované pacienty – po selhání účinnosti ≥2 perorálních profylaxí. 69,7%pacientů bylo zlepšeno o ≥50%během prvních 3 měsíců se zaznamenáním poklesu MMD z 19 na 4 dny a 71,9% vysadilo nadužívanou akutní medikaci. Průměrné měsíční užití analgetik pokleslo z 10 na 2 a u triptanů z 5 na 1. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla obstipace. Alergická reakce se vyskytla pouze u 1 pacienta (18). Pětileté otevřené Tab. 2. Monoklonální CGRP protilátky v profylaxi migrény mAb Eptinezumab Erenumab Fremanezumab Galkanezumab Typ protilátky Humanizovaná Plně humánní Humanizovaná Humanizovaná Místo působení Přímá vazba na CGRP Vazba na CGRP receptor Přímá vazba na CGRP Přímá vazba na CGRP Indikace EM/CM EM/CM EM/CM EM/CM Podání i. v. à 3 měsíce s. c. à 28 dní s. c. à 1 měsíc s. c. à 3 měsíce s. c. à 1 měsíc Dávkování (mg) 100, 300 70, 140 225, *675 120, +240 Registrace v ČR Vyepti Aimovig Ajovy Emgality Úhrada ZP v jednání od 1. 2. 2020 od 1. 5. 2020 Od 1. 10. 2020 CGRP − calcitonin gene-related peptide; mAb – monoklonální protilátka, EM/CM – epizodická/chronická migréna; i. v. – intravenózně; s. c. – subkutánně; * v podání à 3 měsíce, + iniciální dávka
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=