KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2023;37(1):29-32 / www.klinickafarmakologie.cz 30 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Finerenon: farmakologický profil ných klinických studií (2). Na základě údajů od téměř 6 tisíc pacientů trpících chronickým onemocněním ledvin s albuminurií její autoři konstatovali, že přidání těchto látek vede ke snížení albuminurie, progrese poklesu glomerulární filtrace a vzestupu krevního tlaku, ale za cenu významného zvýšení rizika hyperkalémie, akutní renální insuficience a výskytu gynekomastie (2). Poměr přínosů a rizik v tomto případě zůstává nejistý (1). Novou třídou antagonistů mineralokortikoidního receptoru jsou látky nesteroidní chemické struktury. Jejich vývoj měl za cíl lepší bezpečnostní a účinnostní profil v léčbě kardiorenálních onemocnění. Finerenon je prvním zástupcem této skupiny, který se v Evropě dostává do klinické praxe. Mechanismus účinku Finerenon je selektivní antagonista mineralokortikoidního receptoru. Jedná se o nesteroidní látku dihydropyridinové povahy s vysokou selektivitou (3). Mineralokortikoidní receptor patří mezi intracelulární receptory spolu s receptory pro androgeny, estrogeny, gestageny a glukokortikoidy. Jeho přirozeným agonistou je aldosteron, nicméně stejnou afinitu k němu vykazuje i kortizol a progesteron. Za fyziologických okolností se podílí na udržování tekutinové, minerálové a hemodynamické homeostázy a také na reparaci tkání (4). Prozatím bylo identifikováno 22 kofaktorů asociovaných s mineralokortikoidním receptorem, které determinují plnou transkripční odpověď na jeho aktivaci. Finerenon se na mineralokortikoidní receptor váže jiným způsobem, než látky steroidní chemické struktury a inhibuje tak aktivaci specifických kofaktorů zapojených v expresi genů zapojených v patofyziologii zánětu, fibrotizace a hypertrofie tkání (5). Chronické onemocnění ledvin a další kardiorenální onemocnění jsou spojeny s nadměrnou aktivací mineralokortikoidního receptoru, která je jednou z příčin zánětu a fibrotizace ve tkáních ledvin a kardiovaskulárního systému (6). V tomto případě je finerenon schopen zablokovat genovou expresi prozánětlivých a profibrotických faktorů zapojených v trvalém poškození těchto tkání (7). Zmíněný mechanismus účinku ovlivňuje jeden ze tří hlavních patofyziologických mechanismů progrese chronického poškození ledvin u diabetu 2. typu. Zatímco k ovlivnění hemodynamických (zvýšení systémového a intraglomerulárního krevního tlaku) a metabolických (hyperglykémie) změn při diabetu 2. typu je k dispozici řada účinných léčiv, finerenon jako první účinná látka významně ovlivňuje třetí mechanismus progrese poškození ledvin – zánět a fibrotizaci tkání (7). Finerenon je tedy v současné době indikován k léčbě chronického onemocnění ledvin (s albuminurií) spojeného s diabetem 2. typu u dospělých pacientů (8). Farmakokinetika Po perorálním podání je finerenon rychle absorbován a dosahuje maximálních plazmatických koncentrací mezi 30 a 75 minutami po podání nalačno. Potrava jeho absorpci významně neovlivňuje. Jeho biologická dostupnost se pohybuje kolem 43% z důvodu first-pass metabolismu ve střevním epitelu a játrech. Distribuční objem je 53 l, vazba na plazmatický albumin dosahuje 92% (8, 9). Pro jeho účinek je významný i poměr tkáňové distribuce mezi ledvinami a myokardem, který je zhruba vyrovnaný, zatímco steroidní inhibitory mineralokortikoidního receptoru mají výrazně vyšší afinitu k renální tkáni (7). Metabolismus finerenonu se odehrává z 90% na cytochromu P450 3A4, zbývající část je metabolizována především na CYP 2C8. Všechny 4 hlavní metabolity jsou farmakologicky neaktivní. Exkrece metabolitů se děje z 80% močí s poločasem 2–3 h (8, 10). Dávkování Doporučená cílová dávka je 20mg finerenonu jednou denně per os. Při zahájení léčby je třeba stanovit aktuální hodnotu odhadované glomerulární filtrace (eGFR) a kalemii. Podávání finerenonu je možné zahájit při koncentraci sérového draslíku ≤4,8mmol/l. Při hodnotách kalémie mezi 4,8 a 5,0mmol/l lze zvážit zahájení léčby při dalším sledování kalémie během prvních 4 týdnů. Nad tuto hodnotu již léčba nemá být zahajována. Pokud jde o renální funkce, při hodnotě eGFR ≥60ml/min/1,73 m2 se léčba zahajuje dávkou 20mg jedenkrát denně. Při hodnotě eGFR <60ml/min/1,73m2 volíme jako zahajovací dávku 10mg jedenkrát denně. Při eGFR <25ml/min/1,73m2 není doporučeno léčbu zahajovat. Po prvních 4 týdnech léčby je třeba znovu stanovit kalémii a eGFR k rozhodnutí, zda lze v léčbě pokračovat, respektive zda je možné zvýšit dávku na 20mg. Pokračování léčby je možné při eGFR ≥15ml/min/1,73m2 a při kalemii ≤5,5mmol/l. Pokud je hladina kalemie ≤4,8mmol/l, zvyšuje se na/ponechává se dávka 20mg. Pokud je hladina sérového draslíku mezi 4,8 a 5,5mmol/l, ponechává se zahajovací dávka. Je-li nutné přerušit podávání pro vysokou kalemii (>5,5mmol/l), může se začít znovu po jejím poklesu ≤5,0mmol/l dávkou 10mg jednou denně (8) (Tab 1). Nežádoucí účinky a lékové interakce Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem finerenonu, který je závislý na dávce, byla hyperkalémie. V klinických studiích se vyskytovala u 14% léčených finerenonem oproti 6,9% pacientům užívajících placebo.. Další časté poruchy iontové rovnováhy byTab. 1. Pokračování léčby finerenonema úprava dávky po 4 týdnech léčby (8) Aktuální dávka finerenonu (jednou denně) 10 mg 20 mg Aktuální hladina draslíku v séru (mmol/l) ≤4,8 Zvyšte dávku na 20mg finerenonu jednou denně* Ponechejte dávku 20mg jednou denně >4,8 až 5,5 Ponechejte dávku 10mg jednou denně Ponechejte dávku 20mg jednou denně >5,5 Přerušte léčbu finerenonem. Zvažte opětovné zahájení léčby dávkou 10mg jednou denně, pokud je hladina draslíku v séru ≤5,0mmol/l Přerušte léčbu finerenonem. Znovu zahajte léčbu dávkou 10 mg jednou denně, pokud je hladina draslíku v séru ≤5,0mmol/l. *Ponechejte dávku 10mg jednou denně, pokud hodnota eGFR klesla o >30% v porovnání s předchozímměřením
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=