www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2023;37(1):34-38 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 35 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Farmakokinetické vlastnosti flukloxacilinu V praxi je flukloxacilin využíván při léčbě a profylaxi infekcí s předpokládanou či prokázanou stafylokokovou etiologií. Profylakticky je využíván v kardiovaskulární či ortopedické chirurgii. Hlavní indikace pro léčebné podání jsou infekce kůže a měkkých tkání, horních i dolních cest dýchacích, kostí a kloubů či infekcí krevního řečiště včetně endokarditid (1, 2). Flukloxacilin je dobře snášen, jako časté nežádoucí účinky jsou popisovány pouze mírné GIT poruchy a alergické reakce různého typu. Jako vzácné nežádoucí účinky jsou v registrační dokumentaci uváděny pseudomembranózní kolitida, hepatitida, cholestatická žloutenka, neutropenie, nemoci nervového systému či anafylaktický šok (3). Doporučené dávkování Výhodou flukloxacilinu oproti oxacilinu je delší biologický poločas (1 h oproti 0,4–0,7 h) umožňující delší dávkovací interval po 6 nebo 8 hodinách. Pro perorální léčbu jsou registrovány tobolky 250 a 500 mg. Pro dospělé je doporučeno dávkování 500 mg každých 8 hodin. V případě potřeby lze podat až 3 g/den, rozdělených do tří nebo čtyř dávek. U dětí do 12 let je doporučená dávka 50 mg/kg den rozdělená do tří dávek, podávaných každých 8 hodin. U starších pacientů není nutná úprava dávky, pokudmají zachovány normální renální funkce (3). Při parenterálnímpodávání je pro dospělé pacienty doporučená dávka 1–4 g/den, rozdělená do tří až čtyř dílčích dávek, podané i. v. nebo i. m. V případě závažných infekcí lze podat až 8 g flukloxacilinu ve 4 dílčích dávkách. Jednotlivé dávky v bolusové injekci nebo infuzi by neměly přesáhnout 2 g, délka infuzního podání by měla být minimálně 20–30 min a celková denní dávka by neměla překročit 12 g. U pediatrické populace je doporučováno 25–50 mg/kg/den podávaných ve 3–4 stejných dávkách i. m. nebo i. v., v případě závažných infekcí 100mg/kg/den podávaných ve 3–4 dílčích dávkách (3). U pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/ min je doporučená dávka 1 g každých 8 hodin nebo každých 12 hodin, pro anurické pacienty je doporučovánamaximální dávka 1 g každých 12 hodin. U pacientů se sníženou funkcí jater není nutné redukovat dávku (3). PK/PD charakteristika a její vliv na dávkování Mechanismus účinku a antibakteriální spektrum flukloxacilinu jsou shodné s oxacilinem. Spektrumúčinku flukloxacilinu zahrnuje primárně Staphylococcus aureus (mimomethicilin-rezistentní kmeny) a koaguláza-negativní stafylokoky. Vůči streptokokůma dalšímgrampozitivním mikrobům vykazuje slabší účinek (1, 4). Z hlediska PK/PD parametrů je možné považovat za ekvivalentní dávkovací režimy uvedené v tabulce 1. Účinnost flukloxacilinu závisí na době, po kterou zůstává koncentrace volné frakce léčiva nad minimální inhibiční koncentrací (MIC) cílového patogenu, fT > MIC (5). Lepšího klinického výsledku je možné dosáhnout při udržování koncentrace flukloxacilinu nad MIC po celý dávkovací interval (100 % fT > MIC) (6). Ulldemolins a spol. popsali populační farmakokinetiku u kriticky nemocných pacientů s hypoalbuminémii (10 pacientů, věk 20–76 let, 60–130 kg, albumin 16–26 g/l) bez závažné renální insuficience. Studie zdůrazňuje důležitost měření volných koncentrací pro stanovení optimálních dávkovacích režimů. Pro dosažení farmakodynamického cíle, 50 % fT > MIC, autoři doporučují kontinuální infuzi 8 g/24 h. V případě 4–5× MIC pro 100 % fT > MIC by byla nutná kontinuální infuze vyšších dávek tj. 12 g/24 h (7). Jager a kol. uvádí dosažení terapeutického cíle 100 % fT > MIC pro dávkovací režim 2 g každé 4 h pro pacienty s eGFR < 96 ml/min nebo v případě, že není k dispozici MIC cílového patogenu. U pacientů s eGFR ≤ 33 ml/min byl jako adekvátní dávkovací režim zjištěn 1 g každých 6 hodin (5, 8). Landersdorfer a kol. uvádí ve své studii populační farmakokinetiky na základě dat od 10 zdravých dobrovolníků (23–34 let, 52–83 kg) více než 90% dosažení cíle fT >MIC ≥ 50 % pro MIC 0,75–1 mg/l při použití kontinuální nebo prodloužené infuze s dávkou flukloxacilinu 6 g/24 h. Krátkodobé infuze v dávce 6 g/24 h měly nižší PK/PD breakpoint 0,25–0,375 mg/l. Prodloužená a kontinuální infuze s nižší denní dávkou o 66 % dosáhla stejných PK/PD breakpointů jako krátkodobé infuze. Autoři závěrem zmiňují, že využití prodloužené a kontinuální infuze jsou vhodnými možnostmi léčby závažných infekcí způsobených citlivými stafylokoky (4). Wallenburg a kol. ve své studii s 33 kriticky nemocnými pacienty (30–83 let, 53–135 kg, clearance kreatininu 0–273 ml/min) popisuje dosažení cíle 0,5 mg/l flukloxacilinu u 100% populace při dávce 6 g/24 h a u 98,5 % populace k dosažení cíle 2,5 mg/l. Plazmatické koncentrace 10 mg/l je dosaženo u 88,1 % s dávkou 12 g/24 h. Celkem59,0 %pacientů dosáhlo horní hranice 20 mg/l volného flukloxacilinu při dávce 12 g/24 h. Přehled simulovaných koncentrací nenavázaného flukloxacilinu pro pacienty na JIP v dávkovacích režimech 6, 8 a 12 g/24 h v ustáleném stavu pro různé kategorie clearance kreatininu jsou uvedeny v obrázku 2 (9). Farmakokinetika Absorpce Flukloxacilin je stabilní v kyselém prostředí, kromě parenterálního podání může tedy být podáván také perorálně. Z gastrointestinálního traktu se vstřebává z 54–79 %. Přítomnost potravy v žaludku narušuje jeho absorpci. Při podávání nalačno můžeme dosáhnout vyšších plazmatických koncentrací, které se pohybují okolo 14,5 mg/l. Po podání 500 mg flukloxacilinu ve dvaceti minutové infuzi dosahují plazmatické koncentrace 244 ± 34,7 μg/ml 15 minut po zahájení infuze. Při intramuskulárním podání 500 mg flukloxacilinu dosahují plazmatické koncentrace 16 μg/ml po 30 minutách (1, 3). Tab. 1. Ekvivalentní dávkovací režimy oxacilinu a flukloxacilinu. Oxacilin i.v. Flukloxacilin i. v. 2 g po 4 hod. (12 g/den) 2 g po 6 hod. (8 g/den) 3 g po 4 hod. (18 g/den) 2 g po 4 hod. (12 g/den) 2 g po 3 hod. (16 g/den) i. v.: intravenózně.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=