KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2023;37(1):34-38 / www.klinickafarmakologie.cz 36 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Farmakokinetické vlastnosti flukloxacilinu Distribuce Distribuční objem je malý, průměrně 0,14 ± 0,14 l/kg. Flukloxacilin dobře penetruje do většiny tkání. V malé míře proniká přes hematoencefalickou bariéru, při meningitidě se průnik zvyšuje. Vazba na plazmatické bílkoviny je vysoká, dosahuje 92–95 % a brání flukloxacilinu významněji procházet placentou. V malém množství však proniká do mateřského mléka (1, 3, 7). Metabolismus Asi 10 % podaného flukloxacilinu je metabolizováno v játrech prostřednictvím CYP3A4 na tři metabolity: 5‘-hydroxymethylflukloxacilin (5-OH-FX), 5‘-hydroxymetylflukloxacillin-kyselinu penicilovou (5-OH-PA) a kyselinu flukloxacilin-penicilovou (FX-PA). Jejich množství se mezi pacienty liší a představují 3,62–35,9 % z celkové koncentrace flukloxacilinu (flukloxacilin + metabolity) v plazmě (3, 10). Exkrece Flukloxacilin se vylučuje až ze 75 % ledvinami, a to jak glomerulární filtrací, tak tubulární sekrecí. Jen malá část z podané dávky se vylučuje žlučí. Vylučování flukloxacilinu je pomalejší v případě selhání ledvin (1). Renální clearance se pohybuje v rozmezí 0,12 ± 28 l/kg/hod, celková okolo 8,16 l/hod. Biologický poločas eliminace flukloxacilinu se nejčastěji pohybuje mezi 0,75–1,14 hodinami (4, 7). Probenecid jakožto inhibitor transportérů organických aniontů, snižuje clearance flukloxacilinu. Drennan a kol. popisují jehopoužití k cílenému snížení clearance flukloxacilinupro zvýšení pravděpodobnosti dosažení PK/PD cílů (11). Farmakokinetické parametry oxacilinu a flukloxacilinu jsou velmi podobné a jejich porovnání je souhrnně uvedeno v tabulce 2. Zvláštní skupiny pacientů V tomto oddíle jsou shrnuty nejzajímavější poznatky z klinických studií provedených u skupin pacientů se specifickými charakteristikami farmakokinetiky. Publikované závěry se mohou lišit od doporučených dávkovacích schémat, které jsou zmíněny v příslušném oddíle a v tabulce 1. Novorozenci Herngren a kol. podávali intravenózně flukloxacilin v dávce 50 mg/kg tělesné hmotnosti devíti novorozencům (gestační věk 33–41 týdnů). Průměrný distribuční objem celkového léčiva dosahoval hodnoty 0,280 l/kg a distribuční objem nenavázaného léčiva byl 1,74 l/kg, což ukazuje na značnou extravaskulární vazbu léčiva. Vazba flukloxacilinu na plazmatické proteiny, s průměrem 86,3 %, významně korelovala s gestačním věkem a poměrem koncentrace bilirubin/albumin. Biologický poločas flukloxacilinu byl v průměru 4,63 hod. Celková clearance byla nízká 0,744 ml/kg/min a renální clearance 0,182 ml/ kg/min (12). Pullen a kol. provedli studii s 55 novorozenci (gestační věk 26 až 42 týdnů). Průměrná celková clearance flukloxacilinu se pohybovala v rozmezí 0,18 ± 0,10 l/kg/hod, průměrný eliminační poločas byl vypočten jako 2,6 ± 1,6 hodiny a distribuční objem se pohyboval v rozmezí 0,54 ± 0,17 l/kg, s předpokládanou vazbou na plazmatické proteiny 86,3 %. Žádný z novorozenců neměl maximální plazmatickou koncentraci vyšší než 200 mg/l (13). Vysoký věk Farmakokinetika a perorální biologická dostupnost flukloxacilinu byla studována u sedmi pacientů ve věku 68–87 let. Eliminace flukloxacilinu může být u starších pacientů snížena, celková clearance, renální clearance a distribuční objem jsou popisovány jako 0,083 ± 0,013 l/kg/hod., 0,038 ± 0,01 l/kg/hod a 0,184 ± 0,034 l/kg. Biologický poločas se pohybuje v rozmezí 2,21 ± 0,51 hodiny po intravenózním podání. Flukloxacilin se po perorálním podání rychle absorbuje s průměrnou dobou absorpce 0,95 ± 0,34 hod. a dobou k dosažení maximální koncentrace 1,20 ± 0,29 hod. (14). Renální insuficience a eliminační metody Membrány CRRT se liší permeabilitou, složením a kontaktní plochou, což vede k rozdílům v clearance léčiva. Schopnost léčiv Obr. 2. Simulované volné koncentrace flukloxacilinu u pacientů na jednotkách intenzivní péče při dávkovacích režimech 6, 8 a 12 g/24 hod v ustáleném stavu pro různé kategorie clearance kreatininu. Šedé přerušované vodorovné čáry při hodnotách 0,5, 2,5 a 10mg/l odpovídají cílové hodnotě 100% fT>MIC za předpokladu MIC 0,5mg/l a 100% fT>5×MIC za předpokladu MIC 0,5 a 2mg/l. Červená přerušovaná vodorovná čára představuje horní hranici 20mg/l (upraveno podle Wallenburg a kol. (9)) Dávka Clearence kreatininu (ml/min) <10 10–30 30–50 50–90 90–130 >130 5× MIC = 2mg/l 5× MIC = 0,5mg/l 1× MIC = 0,5mg/l Plazmatické koncentrace volného flukloxacilinu (mg/l) 6g/24h 8g/24h 12g/24h 150,0 125,0 100,0 75,0 50,0 25,0 10,0 2,5 0,5
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=