www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2023;37(1):34-38 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 37 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Farmakokinetické vlastnosti flukloxacilinu procházet přes filtrační membránu může být reprezentována sítovým koeficientem (SC). Flukloxacilin má nízký SC, v průměru 0,3, což je zapříčiněno jeho vysokou vazebností na proteiny (15). Navzdory nízkému SC se plazmatické koncentrace flukloxacilinu po ultrafiltraci významně snižují. Doporučená dávka flukloxacilinu během kontinuální veno-venózní hemofiltrace (CVVH) je vyšší než obvyklá. Li a kol. popisují jako vhodný léčebný režim 4 g flukloxacilinu každých 8 hodin pro většinu léčby grampozitivních infekcí citlivých na meticilin běhemCVVH, s rychlostí ultrafiltrace 57 ± 9 ml/min (16). Kriticky nemocní Jager a kol. ve své studii popisují farmakokinetické parametry u 35 kriticky nemocných pacientů (43–67 let, 73–120 kg) s infekcí krevního řečiště nebo dýchacích cest v dávkovacích režimech 1g každých 6 hodin nebo 2 g každé 4 hodiny. Pozorovaná vazba flukloxacilinu na plazmatické proteiny se pohybovala v rozmezí od 63,4% do 97,2%, s mediánem 89,4%. Vzhledem k nelineární vazbě flukloxacilinu na proteiny a vysoké prevalenci hypoalbuminémie u kriticky nemocných pacientů by úpravy dávky měly být založeny na koncentraci volné frakce léčiva. Farmakokinetické parametry byly poté popsány následovně: clearance 54,6 l/hod; V1 51,5 l a V2 55,9 l. Naměřené celkové koncentrace se pohybovaly v rozmezí 1–202mg/l a volné koncentrace v rozmezí 0,1–30mg/l (5). Další studii popisující farmakokinetiku 33 kriticky nemocných pacientů publikoval Wallenburg a kol. Pacienti ve věku 30–83 let (9 žen), 53–135 kg s clearance kreatininu 0–273ml/min, a albuminem v koncentraci 8–30 g/l dostávali flukloxacilin v dávkách 4–12g/24 hod v přerušované infuzi po 4–6 hodinách. Autoři popisují výrazně vyšší volnou frakci flukloxacilinu (7–72%), než dříve publikované u kriticky nemocných pacientů (až 36,6%), spojenou také s vysokou interindividuální variabilitou. Také koncentrace volného flukloxacilinu byly výrazně vyšší (0,2–110mg/l) ve srovnání s maximem (30mg/l) uváděným v předchozích studiích. Pro odhady farmakokinetických parametrů byl využit dvoukompartmentový model: průměrná celková clearance byla 33,8 l/hod, průměrný V1 a V2 byly 69,1 respektive 33,1 litrů (9). Lékové interakce Většina lékových interakcí flukloxacilinu, stejně jako jiných penicilinů, není klinicky významná. Látky blokující tubulární sekreci, typicky probenecid, méně intenzivně i aspirin nebo indometacin, mohou zpomalovat jeho exkreci. Stejný důsledek může mít i současné podávání methotrexátu (3). Při současném podávání paracetamolu je zvýšené riziko metabolické acidózy s velkým rozdílem sérových kationtů a aniontů (anionovým oknem), zejména u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin, v sepsi nebo malnutrici léčených vysokými dávkami paracetamolu (3). Problematikou podávání flukloxacilinu u warfarinizovaných pacientů se zabývala švédská kohortová studie, retrospektivně využívající údaje od 5848 pacientů léčených 10 dnů a 201 pacientů s podáváním flukloxacilinu delším než 30 dnů (17). Došlo u nich k signifikantnímu poklesu průměrného INR a zvýšení podílu pacientů v subterapeutickém rozmezí. Autoři doporučují intenzivnější monitorování INR při nasazení flukloxacilinu u warfarinizovaných, zejména v případě delší antibiotické léčby. Několik recentních kazuistik také upozorňuje na možnost snížení účinku širokospektrých azolových antimykotik (vorikonazolu, posakonazolu a isavukonazolu), pravděpodobně indukcí jejichmetabolismu na jaterních cytochromech P450 3A4 a 2C8/9 (18). Dá se předpokládat možnost podobného efektu i na metabolismus starších azolových antimykotik. Pozorován byl i podobný efekt na plazmatické koncentrace takrolimu (19). Potenciál terapeutického monitorování Vzhledem k vysoké vazbě na proteiny, vztahu mezi volnou frakcí léčiva a výsledkem léčby je farmakokinetika volné frakce flukloxacilinu předmětem zvláštního zájmu. Znalosti o farmakokinetice flukloxacilinu jsou však omezené, zejména u kriticky nemocných pacientů (5). Je známo, že hypoalbuminémie, často pozorovaná u kriticky nemocných pacientů, vazebnost flukloxacilinu mění a dochází k interindividuální variabilitě u této skupiny pacientů (9). Je důležité plně charakterizovat rozsah vazby na proteiny u této populace pacientů. Účinnost flukloxacilinu závisí na době, po kterou zůstává koncentrace volné frakce léčiva nad MIC cílového patogenu fT > MIC (5), u kriticky nemocných pacientů se často používá cíl 100% fT > 1–5×MIC (9). Ačkoli se předpokládá, že β-laktamová antibiotika mají široké terapeutické okno, přibývá důkazů, Tab. 2. Farmakokinetické parametry oxacilinu a flukloxacilinu Dávka Absorpce po p. o. podání [%] Cmax [mg/L] Vazba na proteiny [%] Vd [L] T1/2 [hod] Metabolizace [%] Zdroj Oxacilin n 33 50–60 90 0,1–0,2 0,4–0,7 45 Beneš 2018 (2) 500mg i. v. n 43 89–94 n 0,3–0,5 45 SPC (21) 500mg p. o. n 5,6 n n 0,69 n Sutherland 1970 (22) n 66 n 94 n 0,5–1 n Švihovec 2018 (23) Flukloxacilin n 50–80 10 95 0,1 1 10 Beneš 2018 (2) 500mg p. o* 79 14,5 95 n 0,88 10 SPC (3) 2g i. v. 79 244 ± 34,7** 95 n 0,88 10 SPC (3) 500mg p. o n 14,5 n n 1,14 n Sutherland 1970 (22) 250mg p. o. n 8,8 n n 0,9 n Sutherland 1970 (22) n n n 95–97 0,14 ± 0,24 0,84 ± 0,59 n Ulldemolins 2010 (22) Cmax: vrcholové koncentrace; Vd: distribuční objem; T1/2: biologický poločas; i. v.: intravenózně; p. o.: perorálně; n: neuvedeno; *na lačno; **20minutová infuze, měřeno 15 min po podání
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=