www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2023;37(2):49-51 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 51 EDITORIAL Nejvýznamnější enzymy druhé fáze metabolismu léčiv: UDP-glukuronosyltransferázy a sulfotransferázy enzym SULT1A1, který je nejčetnější formou SULT v játrech a participuje na přenosu sulfátu z fosfoadenosin fosfosulfátu na paracetamol. Sulfatace paracetamolu (acetaminofenu) je druhou nejdůležitější cestou metabolismu paracetamolu po glukuronidaci. V této souvislosti je možné uvést zajímavé zjištění o souvislosti metabolismu léčiv s funkcí střevního mikrobiomu (10). Bylo ukázáno, že může docházet ke kompetici paracetamolu a metabolitu tyrosinu o SULT1A1 a v důsledku pak o snížení sulfatace paracetamolu. Tento děj byl prokázán u jedinců s aktivnější tvorbou p-kresolu (metabolitu tyrosinu) prostřednictvím mikrobiomu bohatého na bakterie rodu Clostridium (Obr. 2). Formy enzymů SULT, stejně jako u forem CYP a UGT, mohou existovat v různých variantách (tedy allozymech), v závislosti na konkrétní variantě (alele) příslušného genu. Pro SULT1A1 platí, že nejaktivnější je allozym SULT1A1*1 (11). Typickým substrátem SULT1A1 je kromě paracetamolu naproxen (přesněji desmethyl naproxen) či tamoxifen (přesněji jeho hydroxylovaný derivát). Forma SULT1A2 je aktivní při sulfataci např. derivátů polycyklických aromatických uhlovodíků (PAH) či opět tamoxifenu, forma SULT1A3 sulfatuje např. metabolity tramadolu, nesteroidních protizánětlivých léčiv i paracetamolu. Forma SULT1B1 je mj. aktivní při metabolismu flavonoidů, lignanů a opět PAH. SULT1C2 participuje při metabolismu a detoxikaci zplodin hoření při kouření tabáku a cigaret i psychoaktivních látek. Vyskytuje se jako čtyři alloenzymy, lišící se aktivitou. Do metabolismu tamoxifenu zasahuje rovněž SULT1E1 a SULT2A1 se svými allozymy. SULT2B1 preferuje jako substráty steroidy včetně cholesterolu. Příklady známých substrátů enzymů SULT lze nalézt v publikacích (9, 11). K lékovým interakcím u enzymů SULT dochází podle stejného principu jako u CYP a UGT při kompetici léčiv o aktivní místo enzymu; podobně jako u enzymů a proteinů uvedených výše, může docházet i zde k lékovým interakcím v důsledku indukce některých forem enzymu látkami jako u SULT1A1 fenobarbital, derivát benzenu TCPOBOP (aktivací receptoru CAR), u SULT2A1 prostřednictvím rifampicinu, ale i vlivem látek z třezalky tečkované (hyperforin) anebo polychlorovanými bifenyly (cestou receptoru PXR), ale i fibráty (přes receptory PPARalfa) a deriváty vitaminu D (via VitD receptor, VDR). V poslední době se zájem o enzymy metabolismu léčiv, a to platí v současnosti o enzymy UGT a SULT, rozšiřuje o hledání souvislostí aktivit těchto enzymů s progresí onkologických onemocnění. Ukazuje se, že aktivity enzymů determinují jak schopnost látky metabolizovat (včetně eliminace léčiv), tak i ovlivňovat průběh onkogenních procesů a vstupovat do regulace hladin steroidů a bioaktivních lipidů (9, 12). Je zřejmé, že je stále poznání těchto dějů a role uvedených enzymů neúplné a nedostatečné a možnosti k rozšíření těchto znalostí, včetně aplikací umělé inteligence k vyhledávání souvislostí, jsou otevřené. I když je zde jistý a oprávněný optimismus, je snad na místě připomenout slova prof. Chodounského, autora první české učebnice farmakologie z r. 1903, že „…vysvítá jasně z podaných všeobecných údajů, v jak intimním jest poměru chemická povaha látek s účinkem fysiologickým a vzpomeneme-li na mnohotvárné jejich fysikální vlastnosti a uvážíme-li mezery našeho vědomí, neodvážíme se pronášeti jakoukoliv hypotésu o nějakých jednotných zákonech…“ (13). LITERATURA 1. Anzenbacher P, Chládek J. Farmakokinetika. In: Švihovec J, Bultas J, Anzenbacher P, Chládek J, Příborský J, Slíva J, Votava M, editoři. Farmakologie. Praha: Grada. 2018; 35-96. 2. Bertz RJ, Granneman GR. Use of in vitro and in vivo data to estimete the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions. Clin Pharmacokinet. 1997;32(3):210-268. 3. Guengerich FP. Inhibition of cytochrome P450 enzymes by drugs – Molecular basis and practical applications. Biomol Ther (Seoul). 2022;30(1):1-18. doi: 10.4062/biomolther.2021.102. 4. Abraham S, Nohria A, Neilan TG, et al. Cardiovascular drug interactions with nirmatrelvir/ritonavir in patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol. 2022;80(20):1912-1924. 5. Meech R, Hu DG, McKinnon RA, et al. The UDP-glycosyltransferase (UGT) superfamily: New members, new functions, and novel paradigms. Physiol Rev. 2019;99:1153-1222. 6. Stingl JC, Bartels H, Viviani R, et al. Relevance of UDP- -glucuronosyltransferase polymorphisms for drug dosing: A quantitative systematic review. Pharmacol Tharap. 2014;141:92-116. 7. Petrenaite V, Öhmann I, Jantzen FPT, et al. Effect of UGT1A4, UGT2B7, UGT2B15, UGT2B17 and ABC1B polymorphisms on lamotrigine metabolism in Danish patients. Epilepsy Res. 2022;182:106897. 8. Landerer S, Kalthoff S, Strassburg CP. UDP-glucuronosyltransferases mediate coffee-associated reduction of liver fibrosis in bile duct ligated humanized transgenic UGT1A mice. Hepatobilliary Surg Nutr. 2021;10(6):766-781. 9. Kurogi K, Rasool M, Alherz FA, et al. Sult genetic polymorphisms: physiological, pharmacological and clinical applications. Expert Opinion Drug Metab Toxicol. 2021;20(21):767-784. 10. Clayton TA, Baker D, Lindon JC, et al. Pharmacometabonomic identicication of a significant host-microbiome metabolic interaction affecting human drug metabolism. Proc Natl Acad Sci US. 2009;106(34):14728-14733. 11. Isvoran A, Peng Y, Ceauranu S, et al. Pharmacogenetics of human sulfotransferases and impact of amino acid exchange on Phase II drug metabolism. Drug Discovery Today. 2022;27(11):1-13. 12. Allain EP, Rouleau M, Lévesque E, et al. Emerging roles for UDP-glucuronosyltransferases in drug resistence and cancer progression. Br J Cancer. 2020;122:1277-1287. 13. Chodounský K. Farmakologie. Praha: Bursík a Kohout. 1905;30. Obr. 2. A: Metabolismus paracetamolu – vlevo tvorba glukuronidu, vpravo vznik sulfátu; B: tvorba kresolu a sulfátu kresolu z aminokyseliny tyrosinu. Obě sulfatace probíhají za účasti stejné formy, SULT1A1. Upraveno podle (10)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=