www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2023;37(3):119-124 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 121 KAZUISTIKY Nivolumab v kombinaci s chemoterapií nebo ipilimumabem v první linii paliativní léčby zhoubných nádorů jícnu, gastroezofageální junkce a žaludku měsíců u pacientů léčených imunoterapií a 5,7 měsíců u pacientů léčených chemoterapií. Benefit nivolumabu v kombinaci s chemoterapií nebo imunoterapií oproti chemoterapii samotné byl zřetelný u většiny předdefinovaných podskupin, jako byl věk, geografický region a počet orgánů postižený metastázami. V rámci subanalýzy byl zaznamenán nižší benefit kombinované imunoterapie u žen. Rozdíly v odpovědi na imunoterapii checkpoint inhibitory mezi pohlavími již byly opakovaně popsány a jsou výrazněji vyjádřeny u anti-CTLA-4 protilátek (15–17). Jejich mechanismus není doposud zcela objasněn, ale patrně se na něm podílí vrozené rozdíly mezi imunitní odpovědí u mužů a žen v důsledku rozdílné exprese genů imunitní odpovědi vázaných na X chromozom (jako např. TLR7, TLR8, FOXP3, IL-2, IL-4 a IL-15), modulace imunitní odpovědi pohlavními hormony, změny v epigenetické regulaci, vliv rozdílného mikrobiomu aj. (15, 17). Další podskupinou, ve které byl pozorován nižší benefit z kombinované imunoterapie, byli pacienti s lokálním relapsem. Je však nutné dodat, že medián OS u pacientů léčených samotnou chemoterapií byl v těchto dvou podskupinách delší než dříve publikovaná data (< 12 měsíců), což spolu s nižším počtem pacientů činí interpretaci těchto výsledků obtížnou (18, 19). Na letošním kongresu ASCO GI v San Franciscu byla publikována aktualizovaná data s délkou follow-up 29 měsíců (13). Byla potvrzena vyšší účinnost kombinace nivolumabu s chemoterapií nebo ipilimumabem oproti chemoterapii samotné ve smyslu prodloužení mediánu OS (benefit 5,9 měsíce u kombinace nivolumabu s chemoterapií [HR, 0,59; 95% CI, 0,46–0,76] a 4,0 měsíce u kombinace nivolumabu s ipilimumabem [HR, 0,62; 95% CI, 0,48–0,80] oproti chemoterapii samotné, Obr. 2) a PFS (benefit 2,4 měsíce u kombinace nivolumabu s chemoterapií [HR, 0,67; 95% CI, 0,51–0,89]). U kombinace nivolumabu s ipilimumabem nebylo pozorováno prodloužení PFS oproti chemoterapii samotné (Obr. 3). Medián doby trvání léčby byl 5,7 měsíce u kombinace nivolumabu s chemoterapií, 2,8 měsíce pro kombinovanou imunoterapii a 3,4 měsíce u samotné chemoterapie. Co se týče bezpečnosti léčby nepřinesla tato studie žádné neočekávané výsledky. Incidence nežádoucích účinků stupně 3 a 4 byla vyšší v rameni s nivolumabem a chemoterapií (47 %) oproti kombinované imunoterapii (32 %) a chemoterapii samotné (36 %). V souladu s tím byl v rameni s nivolumabem a chemoterapií vyšší podíl pacientů, u kterých vedl rozvoj toxicity k ukončení léčby (34 %). Při kombinaci nivolumabu s ipilimumabem to bylo 18% a u samotné chemoterapie 19%. Překvapivé není spektrum nežádoucích účinků, kdy v rameni s kombinovanou imunoterapií dominovaly imunitně podmíněné nežádoucí účinky (irAE). Mezi nejčastější patřily vyrážka (17 %), pruritus (13 %) a hypotyreóza (13 %). Naprostá většina irAE byla nezávažná (grade 1–2). Závažnější formy irAE (grade 3–4) se vyskytly jen u ≤ 6 % pacientů (20). V rameni s chemoterapií samotnou a v kombinaci s nivolumabem dominovaly nežádoucí účinky typické pro chemoterapii, jako nauzea, nechutenství, stomatitida a anémie. Incidence úmrtí souvisejících s léčbou byla ve všech studijních ramenech obdobná (2 %). Na základě výsledků studie CheckMate 648 jsou v současnosti kombinace nivolumabu s chemoterapií založenou na platinovém derivátu a fluoropyrimidinu a kombinace nivolumabu s ipilimumabem považovány za standard léčby první linie u pacientů se SCC jícnu a prokázánou expresí PD-L1 TPS ≥ 1 % (21). Vzhledem k účinnosti obou ramen s nivolumabem vyvstává otázka, pro které pacienty je vhodnější kombinace s chemoterapií a kteří mohou více profitovat z duální terapie checkpoint inhibitory. Tyto režimy proti sobě v rámci studie nebyly přímo srovnávány a nelze tedy paušálně favorizovat jeden z nich. Zdá se však, že pro symptomatické pacienty s větší nádorovou náloží, kteří jsou schopni tolerovat cytostatickou léčbu, je s ohledem na vyšší ORR (53 % vs. 35 %) vhodnější kombinace s chemoterapií. To podporuje i pozorovaný nárůst incidence časných úmrtí v rameni s nivolumabem a ipilimumabem, který však nevylučuje dlouhodobý benefit z léčby (protnutí Kaplan-Meierovy křivky po ~6,5 měsících (Obr. 3). V souladu s hypotézou, že imunoterapie je nejúčinnější u indolentních, pomalu rostoucích nádorů, jejichž růst je do určité míry kontrolován imunitním systémem pacienta, by kombinace nivolumabu s ipilimumabem mohla být naopak vhodnější pro pacienty s limitovaným nádorovým onemocněním (22, 23). Kombinovaná imunoAktualizovaná data s follow-up 29 měsíců prezentovaná na ASCO GI 2023 (13). mPFS – medián přežití bez progrese onemocnění, CI – interval spolehlivosti, IPI – ipilimumab, NIVO – nivolumab Obr. 3. PFS u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Měsíce Pacienti v riziku NIVO + chemo 158 157 106 68 74 46 36 29 17 21 5 16 111111111 1 121298 622 21 1 0 0 0 1 25 % 3 % 10 % 12 % mPFS (měsíce) 95% CI HR (95% CI) 6,8 5,7–8,3 4,4 2,9–5,8 0,67 (0,51–0,89) NIVO + chemo (n = 158) Chemo (n = 157) PFS (%) Měsíce 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Pacienti v riziku NIVO + IPI Chemo 158 157 77 68 47 36 37 17 32 5 23 1 20 1 17 1 13 1 13 10 1 1 7 1 5 1 3 1 3 1 2 1 1 0 0 0 1 1 mPFS (měsíce) 95% CI HR (95% CI) 4,0 2,3–4,4 4,4 2,9–5,8 1,04 (0,79–1,36) NIVO + IPI (n = 158) Chemo (n = 157) 26 % 15 % 3 % 10 % 0 3 6 9 12 1518212427303336394245485154 PFS (%) Chemo Aktualizovaná data s follow-up 29 měsíců prezentovaná na ASCO GI 2023 (13). mOS – medián celkového přežití, CI – interval spolehlivosti, IPI – ipilimumab, NIVO – nivolumab 0 3 6 9 12 1518 2124 2730 333639 42 4548 5154 57 Měsíce 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Obr. 2. OS u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Měsíce Pacienti v riziku NIVO + chemo 158 157 143 137 129 107 105 73 88 53 76 40 66 30 53 21 44 17 41 15 28 12 25 11 19 9 15 7 10 5 3 2 1 1 0 0 0 1 58 % 37 % 12 % 31 % mOS (měsíce) 95% CI HR (95% CI) 15,0 11,9–18,6 9,1 7,7–10,0 0,59 (0,46–0,76) NIVO + chemo (n = 158) Chemo (n = 157) OS (%) OS (%) Pacienti v riziku NIVO + IPI Chemo 158 157 136 137 116 107 98 73 88 53 72 40 63 30 57 21 52 17 43 15 34 12 27 11 20 9 15 7 13 5 10 2 9 1 2 0 0 0 4 1 mOS (měsíce) 95% CI HR (95% CI) 13,1 11,2–17,4 9,1 7,7–10,0 0,62 (0,48–0,80) NIVO + IPI (n = 158) Chemo (n = 157) 57 % 34 % 12 % 37 % Chemo
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=