www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm 2023;37(3):119-124 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 123 KAZUISTIKY Nivolumab v kombinaci s chemoterapií nebo ipilimumabem v první linii paliativní léčby zhoubných nádorů jícnu, gastroezofageální junkce a žaludku léčených imunoterapií pneumonitida, febrilní neutropenie a gastrointestinální toxicita. Studie CheckMate 649 splnila své primární cíle a prokázala účinnost kombinace nivolumabu s chemoterapií založenou na oxaliplatině a fluoropyrimidinu (5-FU nebo kapecitabinu) s přijatelným toxikologickým profilem (12). Jedná se o vůbec první klinickou studii, ve které bylo dosaženo mediánu OS přesahujícího jeden rok ve skupině pacientů s HER2negativním adenokarcinomem žaludku, GEJ a jícnu v první linii léčby. Podobných výsledků bylo doposud dosaženo pouze u HER2pozitivních nádorů léčených kombinací trastuzumabu a chemoterapie v rámci studie ToGA (9). Na základě výsledků studie CheckMate 649 schválila Evropská léková agentura (EMA) kombinaci nivolumabu s chemoterapií pro pacienty s HER2 negativním pokročilým a/nebo metastazujícím adenokarcinomem žaludku, GEJ a jícnu s průkazem CPS ≥ 5 (27). Pacientů, kteří splňovali podmínku CPS ≥ 5, bylo ve studii 60 %, což je o něco více, než bylo uváděno v dříve publikovaných studiích (17–50 %) (28–30). Rozdíly mohou být způsobeny odlišnými populacemi v konkrétních studiích, nádorovou heterogenitou a odlišnou metodikou stanovení (12). Při srovnání obou zmíněných studií se nabízí otázka, proč kombinace nivolumabu a ipilimumabu uspěla v léčbě SCC jícnu a nikoli v léčbě adenokarcinomu jícnu, GEJ a žaludku. V rámci studie CheckMate 649 bylo rameno s kombinovanou imunoterapií předčasně uzavřeno z důvodu vyšší mortality a toxicity ve srovnání se zbývajícími rameny. Je nutné zmínit, že v této studii byl podáván nivolumab v dávce 1 mg/kg a ipilimumab 3 mg/kg Q3W. Toto schéma, používané v léčbě maligního melanomu, je výrazně toxičtější než dávkování nivolumabu 3 mg/kg a ipilimumabu 1 mg/kg Q3W, které je standardně používáno například v léčbě renálního karcinomu (31). Naopak ve studii CheckMate 648 byl ipilimumab v dávce 1 mg/kg podáván v šestitýdenních intervalech a kombinovaná imunoterapie zde byla snášena dokonce lépe než samotná chemoterapie (11). Příčinou časných úmrtí v rameni s nivolumabem a ipilimumabem byla ve studie CheckMate 649 nejčastěji progrese onemocnění (12). Nástup účinku imunoterapie je ve srovnání s chemoterapií pomalejší, což souvisí s opožděnou aktivací cytotoxických T lymfocytů v kontrastu s okamžitým protinádorovým účinkem chemoterapie (23). V obou studiích měly při srovnání pacientů léčených kombinovanou imunoterapií nebo chemoterapií Kaplan-Meierovy křivky OS podobný průběh, kdy krátce po podání bylo méně úmrtí v rameni s chemoterapií a po protnutí křivek docházelo k jejich postupné divergenci ve prospěch imunoterapie. K tomuto protnutí však došlo ve studii CheckMate 648 výrazně dříve (~6,5 měsíce) než ve studii CheckMate 649 (~12 měsíců), kdy již bylo 55 % pacientů léčených kombinovanou imunoterapií po smrti (12, 13, 23). Vyšší účinnost kombinované imunoterapie u SCC jícnu ve srovnání s adenokarcinomy horního GIT může souviset s rozdíly v nádorovém mikroprostředí, expresi nádorových antigenů a molekulárních charakteristikách jednotlivých nádorů (8, 32). Závěr Nivolumab prokázal svou účinnost v kombinaci s chemoterapií založenou na platinovém derivátu s fluorpyrimidinem v první linii léčby pokročilého neresekabilního a/nebo metastazujícího SCC jícnu u pacientů s expresí PD-L1 TPS ≥ 1 %. V této indikaci je možné použít také kombinaci nivolumabu s ipilimumabem, která je lépe tolerována a lze ji nabídnout také pacientům nevhodným k léčbě chemoterapií nebo těm, kteří ji odmítají. V kombinaci s chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu a oxaliplatiny prokázal nivolumab v první linii paliativní léčby významné prodloužení OS a PFS také u pacientů s HER2negativním adenokarcinomem jícnu, GEJ a žaludku s expresí PD-L1 CPS ≥ 5. V obou případech se tato léčba stala novým standardem péče. Terapie bývá poměrně dobře tolerována a nežádoucí účinky zvládnutelné. Management imunitně podmíněných nežádoucích účinků je navíc v praxi již dostatečně etablován a lékaři v komplexních onkologických centrech mají s jejich zvládáním letité zkušenosti. V současnosti máme k dispozici prediktivní faktory vhodné k selekci pacientů, kteří mohou z léčby profitovat. Tyto parametry se mezi jednotlivými indikacemi liší. V případě spinocelulárního karcinomu jícnu je to tedy exprese proteinu PD-L1 na nádorových buňkách (tumor proportion score, TPS) ≥ 1 %, u adenokarcinomu jícnu, GEJ a žaludku exprese PD-L1 na nádorových elementech (combined positive score, CPS) ≥ 5. Zmíněné podmínky splňuje přibližně polovina pacientů se SCC jícnu, respektive 20–60 % pacientů s adenokarcinomem jícnu, GEJ a žaludku. Práce byla finančně podpořena společností Bristol-Myers Squibb spol. s r. o. LITERATURA 1. Wu SG, Xie WH, Zhang ZQ, et al. Surgery Combined with Radiotherapy Improved Survival in Metastatic Esophageal Cancer in a Surveillance Epidemiology and End Results Population-based Study. Sci Rep. 2016;6:28280. 2. Li Y, Feng A, Zheng S, et al. Recent Estimates and Predictions of 5-Year Survival in Patients with Gastric Cancer: A Model-Based Period Analysis. Cancer Control. 2022;29: 10732748221099227. 3. Krejčí D, Pehalová L, Talábová A, et al. Cancer Incidence in the Czech Republic 2018 [online]. [cit. 16-7-2023]. Available from: https://www.uzis.cz/res/f/008352/novotvary 2018. pdf. Obr. 5. OS u pacientů s expresí PD-L1 CPS > 5 Aktualizovaná data s follow-up 3 let prezentovaná na ASCO GI 2023 (25). mOS – medián celkového přežití, CI – interval spolehlivosti, NIVO – nivolumab Obr. 6. PFS u pacientů s expresí PD-L1 CPS > 5 Aktualizovaná data s follow-up 3 let prezentovaná na ASCO GI 2023 (25). mPFS – medián přežití bez progrese onemocnění, CI – interval spolehlivosti, NIVO – nivolumab 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 2124 27 303336 394245 48 5154 57 60 63 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 Měsíce Měsíce Pacienti v riziku Pacienti v riziku NIVO + chemo NIVO + chemo Chemo Chemo 473 473 482 482 440 386 424 331 380 261 353 204 315 188 275 115 263 143 215 81 223187161 115 141 93 75 118 62 105 53 100 47 94 40 81 35 66 53 26 37 19 24 15 17 8 6 5 2 2 0 0 154 125 97 58 83 48 37 69 32 60 29 51 25 44 23 35 17 28 18 13 14 11 10 7 5 5 0 1 0 0 0 0 57 % 37 % 46 % 23 % 19 % 11 % 10 % 8 % 31 % 19 % 21 % 13 % mOS (měsíce) 95% CI mPFS (měsíce) 95% CI HR (95% CI) HR (95% CI) 14,4 13,1–16,2 8,3 7,0–9,3 11,1 10,0–12,1 6,1 5,6–6,9 0,70 (0,61–0,81) 0,70 (0,60–0,81) NIVO + chemo (n = 473) NIVO + chemo (n = 473) Chemo (n = 482) Chemo (n = 482) OS (%) PFS (%)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=