﻿815
KLINICKÁ341804301074588109168189242288347
FARMAKOLOGIE709804301074291138211265312372415474533554598
A13288043010753
FARMACIE1403804301074191138210265316336380
/18298043010732
Klin190680430107446583131
Farmakol2057804301074278105179220258305325
Farm2402804301074178104179
2023;37(3):102-1072601804301074386128172186230270290333354368406445486512550590631
/32778043010732
www.klinickafarmakologie.cz4568804301076513320121425327329234035839843647950254457164568672477179183988990895196610061045
1041288026012657111170
HLAVNÍ341207012670127198263336370
TÉMA733207012657114204274
Populační34136501063374109150181222256297315
přístup6713650106336886118151192227
ve91436501063668
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analýze156636501063879118149182216248
odhad343621010950103154198250
jednotlivých61962101092269122172223254276297342388429480
PK112562101094897
parametrů124862101095297127172248295326356407
(např.168162101092675119171201216
CL192362101095396
a343761010943
Vd).41276101095098124141
Toto57876101094589119168
se77276101093581
obvykle879761010949101144190233256302
provádí120676101095181131174218269290
pomocí1522761010951102177227269290
optimalizačních1837761010950101132153343901010975119140161200245286335357397447
metod,806901010975121151200252271
jako109390101092266108157
je126690101092267
například134990101095094145175196240263307358
metoda1723901010975121152201252296
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čtverců792104101094071117161191231280
nebo1088104101095095146197
MLE13011041010972114158
(metoda1475104101092698144174222274317
maximální180810410109751181611823431181010975119141191212
věrohodnosti).581118101094388118168218269321371421457488509535552
Cílem115811810109537397143219
je1402118101092268
tedy1495118101093075127171
získat169111810109396096138183213
co1929118101094190
možná3431321010976127166218262
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model,9571321010977128181227250269
který1252132101094377122153200
nejvíce1478132101095097120165187228274
odráží17781321010950103134179219241
pozorovaná3431461010951101139188218267310353403447
data.805146101095194124168187
Poté,1008146101094896125170188
co1212146101094088
je1316146101092267
na1399146101095093
data1508146101095194123167
„fitován“169114610109325982112161203247297328
vhodně343160101094393142193242287
upravený646160101094999129172214257307348
PK1009160101094895
model11191601010975124175220241
a13761601010943
jsou1434160101092256106155
odhadnuty16041601010949100150192243292341371415
PK343174101094896
parametry,457174101095296125170245291321351396411
lze887174101092160105
model10111741010975125177223245
použít12741741010951102152191213243
k15351741010943
simulaci1596174101093657132182203247287308
PK1923174101094896
profilů343188101095181131157181203252
v6131881010943
populaci6731881010952102154205226270310331
na1022188101095093
základě1133188101093884126149192244289
různých1440188101092979118169210250300
vstupů1758188101094379109159211261
(tj.3432021010926547594
dávky456202101095195137180226
a7012021010943
frekvence763202101092657102145191236286327372
dávkování).1154202101095094136179228271315365386416433
Variabilita,3432275014361113148174227293318343367404459480
efekty852227501435890148198239296
a11772275014354
kovariáty12602275014351114167223257283336372429
Mezi4832441010972118158179
jedinci688244101092267119140190231252
v9662441010943
populaci10342441010952102154205226270310331
jsou1391244101092257107157
rozdíly1574244101092978116168189212255
v18542441010944
PK1923244101094896
parametrech,343258101095195125169244290321350395437487506
které865258101094275119149194
jsou1076258101092157107157
důsledkem12492581010951100136157203254297341417
vnitřních1682258101094394115145175225246287337
i3432721010921
vnějších390272101094496142164200222263314
faktorů.730272101092672115148198228279298
Mezi10542721010973120160182
vnitřní1262272101094496117148178229251
faktory1539272101092772115148198228275
patří1840272101095196127157179
např.343286101095094145175189
hmotnost,5512861010950125175205255305341371391
věk,960286101094488131152
pohlaví11312861010951102152174217260281
nebo1431286101095096147198
genetická1648286101095096146192222243284326371
výbava.343300101094389141186228272291
K6583001010949
vnějším731300101094394140162197218293
faktorům1048300101092771114146195225275351
se1423300101093581
řadí1528300101092973125146
zejména1698300101093884106181227277321
ovlivnění343314101095093116137182233280331352
léky721314101092168111158
nebo904314101095197150201
jídlem.113131410109224495117164240260
Na14173141010960104
rozdíl1547314101093080119170192215
od17883141010950103
individuální1917314101092172343328101095173118140192243287309360382
PK,751328101094997119
u8973281010950
populační9733281010952104156208230274315366388
PK1387328101094897
je1510328101092369
nutné16053281010951101132183230
brát1861328101095283128158
v3433421010945
úvahu417342101095197143195247
i6933421010922
variabilitu.744342101094591122145190244267290312344396417
Parametry1190342101094994125171249297330361409
variability1628342101094490122145190244267289312344391
jsou343356101092257107157
v5243561010943
zásadě591356101093883119163215260
dva,875356101095094138158
a10563561010944
to1123356101093079
interindividuální1225356101092171101146176197247299320364386437486530551601622
(IIV)187135610109264668119148
a3433701010943
intraindividuální40237010109217099129172193243294314358379430479522543593614
variabilita1031370101094387116137180231253274294324368
(IOV)1415370101092546108157185
–16163701010944
mezi16763701010975120159180
jednotlivými18723701010922671183433841010950100130151172216262338359
odběry7213841010950102153199229275
u10153841010950
jednoho1084384101092167119169219270320
subjektu.1423384101093585136158204246279329348
Efekty483398101094471117160193238
jsou747398101092257108158
faktory,931398101092671113146196226272287
které1243398101094375120151196
přispívají1465398101095181103138190212256300322343
k18343981010942
variabilitě,190239810109438834341210109295194146167189210240285303
lze666412101092160105
je791412101092268
rozdělit879412101092979117168213235256286
na1186412101095093
fixní129941210109265093143165
a14844121010943
náhodné1547412101095094144194245296341
(4).190841210109267094111
Fixní343426101094464107157179
efekty546426101094572118160193238
jsou808426101092258108158
ty,99042610109307590
jež1104426101092268107
je1235426101092268
možné13274261010975125163213259
během1610426101095298148194270
experimentu1904426101094588343440101095198128149224270321350400
kvantifikovat,763440101094389133183212234260284326375418462492511
což1294440101094189128
zahrnuje1442440101093984134164214264286331
dávky1794440101095094136179225
a3434541010943
dále401454101095092113157
kovariáty573454101094289131174202223265294338
jako926454101092164105152
je1093454101092266
např.1174454101094992142171184
věk,1373454101094386128148
pohlaví15364541010950100149170212253274
nebo1825454101094994144194
funkční343468101092678128171211262283
stav652468101093667112155
ledvin832468101092268120165187238
(vyjádřen1095468101092668115137181233263309360
pomocí14814681010951102179229271293
eGFR,17994681010946106151199220
estimated343482101094479109129203245274317368
glomerular726482101094970119192237266315336378407
filtration11474821010926497099127170199219268317
rate).1479482101092972100144166183
Náhodné16774821010958101149198248297342
efekty343496101094572118161194239
zahrnují608496101093884134164215264286308
nepředvídatelnou941496101095096148178223275320341393436466511533583633684
odchylku,16504961010950102143193235257299350369
jsou343510101092258109160
zdrojem529510101093991121171193239316
tzv.871510101093071118133
reziduální1030510101093076116138190240284306357379
nevysvětlitelné1435510101095097140187224269314345367388419464487537584
variability343524101094387116137180231253274295325369
(RUV,728524101092673131182196
residual940524101092974109130181230273294
unexplained1250524101095099145187239261304325374420471
variability),173752410109438711613718023125334353810109214272116140157
která516538101094274118148191
vzniká723538101094383133154195240
i9785381010921
např.1015538101094993143173187
vlivem121853810109436485128172247
chyb1481538101094089130182
v16785381010943
měření,17375381010975120148193243264282
v3435521010943
odběru4055521010950102153199229279
atd.703552101094473124143
Metody3435775014393152189251318371
odhadu7435775014364130194248314377
Oproti4835941010964118150202234256
populačnímu7705941010953106160213236281324376399477529
přístupu,1330594101095384107144177229283336356
tradiční1717594101093062108162184227279302
(individuální)34360810109264696148169213234286335379400450471501
PK861608101094895
metody9736081010975121152201252296
vyžadují1285608101094489130175227276298319
set1621608101093681112
mnoha17496081010975126176226270
vzorků343622101094485136166210261
od6306221010950103
každého759622101094388128180227278329
subjektu.1114622101093686139161207251284335355
Dále14956221010960105127173
vyžadují1694622101094491132178230281303325
balancovaná343636101095195117160211251300343387437481
data,849636101095194124168188
tzn.1062636101093070121140
že1227636101093984
není1337636101095095146167
žádoucí1529636101093984135185235276297
variabilita1852636101094387116138343650101094395116138159189233
(viz59565010109266890128
Tab.742650101094583135153
1)914650101094666
(5).99965010109257094111
PK483664101094896
parametry600664101095195125169244290320350396
každého1016664101094387126177223274324
subjektu1360664101093685137159204247280330
jsou1710664101092258108158
odhadnuty18896641010949101343678101094992142190239268312
(estimate)670678101092567102131152225268296340362
a10476781010943
parametry1105678101095093122165238283312341385
populace15056781010951100151200220263302345
jsou1865678101092256105154
definovány343692101095196123147197247290334384426
centrální792692101094185136165195239260310331
tendencí,1147692101093074125176222272313334353
např.1523692101095094145175190
průměrem1736692101095181132207253343706101093076154
nebo523706101095198152204
mediánem7537061010977124177199244295342420
a11997061010945
dále1270706101095297119166
tzv.1462706101093173120135
kovariační1624706101094393137182213235280322373395
maticí3437201010975118147168208229
(viz.58772010109266789127147
Obr.7507201010961113143158
3),92372010109466986
kde1025720101094191136
je1177720101092267
možné12607201010974124162211257
najít1532720101095093115136165
rozptyly1713720101092978116167197241263306
parametrů343734101095195125169244290321350400
a7637341010943
jejich82573410109226789111151201
kovariance.1045734101094291134178208229273323363408426
Pro483748101094775124
tradiční622748101092958101151172211260281
PK918748101094794
modely10277481010974123174218240282
platí,1324748101095072114143163182
že1521748101093882
rozdíl1618748101092977115164185207
mezi18417481010974118157178
modelem3437621010976126178225247293369
a7387621010944
daty807762101095195125171
subjektu1004762101093585137159205249282332
je1362762101092268
reziduální1455762101093076115137189239283305355376
chyba1857762101094191133343776101095298
a4677761010944
nepočítá538776101095198151203246267298344
se908776101093784
s10187761010937
ní.108177610109517393
Mezi12007761010974121162184
hlavní1411776101095173118161213235
zástupce1673776101093985122154205258300346
tradičních2138342101093161107160182224276298340392
metod25573421010977124156207260
patří2844342101095399130160183
Standardní3054342101094575121173226271302355406429
dvoufázový35093421010952981482002282742138356101093990134181
přístup2346356101095283105141173224277
(tzv.265035610109265597144159
standard2836356101093668113165218262293345
two-stage;32083561010930100151182220251297349396415
STS)3649356101094693139165
nebo2138370101095097149201
tzv.2364370101093072118133
Naive25233701010960105126171216
pooled27653701010951103154176223275
data3066370101095195126170
method32623701010976123154204255307
(NPD)3595370101092685134194219
(6).213838410109267195113
STS2277384101094491137
využívá2440384101094390141181203247292
v27573841010944
první2827384101095282129181202
fázi3055384101092772112134
odhad32153841010949102153197249
PK3490384101094897
parametrů361338410109519612617121383981010976122153183233
jedince2397398101092268120142192233278
z27013981010939
naměřených2765398101095194170216246291342384424474
plazmatických3265398101095174118157233277307329370412458498549
koncentrací2138412101094394147189236288319350396439461
nejčastěji2626412101095199122164210248280326349372
metodou30254121010977125157208262314366
nelineární3418412101095199122145197244290321374396
regrese2138426101092974126155200236282
nejmenších2436426101094995117192237288323344384434
čtverců.2886426101094072118162192232281300
V32024261010950
druhé3268426101095180130180226
fázi3510426101092670109131
jsou3657426101092157107157
tyto2138440101093075108157
parametry2317440101095296126170245291321351396
sdruženy2736440101093687117167206251302343
(pooled),3101440101092677128179201246298324341
aby3465440101094394137
zajistili362444010109398410612716221384541010930517394
míry2258454101097697128174
centrálních2457454101094186137167197242263314335376427
tendencí2909454101093076127179225276317338
(např.3273454101092674118170200215
průměr,3514454101095182132208255285300
medián)21384681010975121173194237288311
a24744681010943
variability2543468101094387117138182233255276297327372
dané2941468101095094144190
populace.31564681010951102154204226269310354373
NPD35544681010959108167
je3746468101092268
přístup2138482101095283105141172223276
jednofázový,2440482101092269122173224251297337388431478494
tedy2960482101093076129173
individuální3159482101092273125147192214267317362384435457
data3642482101095296126172
jsou2138496101092155104152
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sdružena,2584496101093584113161199243292334352
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Novější22785241010960111155201223259281
přístup,2585524101095283105141172223276294
který2905524101094377122153200
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parametrů3100608101095195125169244290320350400
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FO37086081010944106
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se2672636101093681
již277363610109224382
využívá2875636101094389140179200244288
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estimation)37056501010945812138664101093050125168197218267317340
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(Stochastic236367810109256694141182230272307336357396
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ExpectationMaximization)334367810109448613718222225329632534539344321386921010975121165188266289330377408430482535559
nebo27246921010952100153206
MCMC29576921010975130205260
(Markov32446921010926100146177222272317
Chain35886921010954106151174226
Monte21387061010972123173203247
Carlo).2409706101095296126147197221238
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se2909706101093682
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k36167061010942
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a34857201010943
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Jeho2421748101093379129179
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je2996748101092268
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rychlost.3493748101092975114164185235271301321
MCMC21387621010975129205259
je2425762101092370
vhodný2523762101094597150204256299
pro2850762101095384136
typy3013762101093178133177
dat,3217762101095398129150
jejichž339576210109227093115158210251
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není2431776101095096146167
úplně26247761010949101123173218
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a30877761010943
pro3155776101095282131
parametry3311776101095196125169245290321351396
se3732776101093682
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je4845342101092268
však4929342101094479124166
náročnější5112342101095093123172214264309331366388
na5516342101095094
výpočetní3934356101094490144195237282313364386
kapacitu4346356101094388140185226248279329
(7).470135610109267399116
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se4728370101093682
v48363701010943
NLME49053701010960103177222
se5153370101093582
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pomocí39343841010952103180231273295
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(Bayesův5087384101092675120162208244294339
teorém,54523841010930751273934398101092975150169
viz4126398101094466104
Obr.42543981010962114144159
4)4436398101094670
a45293981010944
označují4596398101094987138181222271293314
se4934398101093581
EBEs5038398101094493138174
(Empirical5236398101092569143195216246268308352374
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Estimates),4314412101094684117140218264296343381406424
které4771412101094479126158205
vlastně5009412101094569114152185238286
kombinují532841210109439417322725139344261010950100122144
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model45144261010976127179225247
s47874261010936
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daty.5424426101095195125171186
EBEs3934440101094493138174
jsou4130440101092258108158
následně4310440101095094129150196248298344
použity46764401010951102152191212243288
k49864401010942
výpočtu5050440101094389142192234266315
IPRED5388440101092169117162222
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Predictions)4347454101094877121173194234266287336386421444
a48074541010943
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u45774681010949
jednotlivých4645468101092268120170220250271292336382421471
subjektů5136468101093584136158203246279329
(8).548446810109257094111
Kovariance39344935014360123176231266292345409463519
Koncentrace4074510101094998149190235286316346390431476
léčivých4576510101092167109130174220261311
látek491351010109216595140183
v51225101010943
plazmě5191510101095174118157233279
závisí54965101010939843934524101094467103125
na4086524101095196
různých4208524101093082122174217258309
PK4544524101094998
parametrech,4669524101095298128174251298330360407450501521
které5216524101094377123154201
mají54435241010977122145167
rozdílné3934538101093079118169191214264310
(normální)4270538101092674124154230274296346368397
distribuce,4693538101095173108139169191243293334379398
jež5116538101092268108
se5250538101093582
navzájem53575381010950941371782233934552101092270147
kombinují.4108552101094394171225247299350373395415
Tyto4550552101094584118169
parametry4746552101095298128174251299330361408
jsou5181552101092359111163
reprezentovány53705521010930771301622083934566101093984134164213256300350391
kovarianční4344566101094290133177207228272322363413434
maticí.47965661010975119149170210231250
Ta5065566101094582
kvantifikuje5166566101094288132183212233260284326376398444
náhodné3934580101095094144194245296341
efekty4294580101094572118160193238
a45515801010943
poskytuje46125801010952102138180226259309330376
informaci500758010109217197147177253296337358
o53845801010949
vzájemné54515801010944851303934594101092268144194240
závislosti4200594101093884126148184205255291322344
parametrů4569594101095296126170246292322352403
(např.4997594101092674118169199214
hmotnost52365941010950126176206257307343374
těla393460810109307699144
a41046081010945
CL).4175608101095497123141
Eta4342608101094677122
η44916081010951
představuje4568608101095383130183220252297341393415462
náhodnou5057608101095196147199252304355406
variabilitu5490608101094490393462210109305398151174196219250302
parametru4262622101095399130176253301333364416
modelu47056221010977129182230253304
a50366221010945
předpokládá5108622101095283130184237290334358404457502
se3934636101093681
u40366361010949
ní4106636101095071
normální41976361010950100130206250271321342
distribuce4560636101095072107138167189240291331376
s49566361010936
nulovou50126361010950100121171214263313
střední534663610109356696141193243264
hodnotou3934650101094998148197245274322370
a43196501010943
rozptylem4377650101092977114164193237258302376
(variancí)4768650101092565108137157200248288308337
ω2.51196501010962517965070642652076501010918
Příkladem524065010109477596138160203252297371
(viz393466410109266992132
Obr.40926641010964117148164
3)4283664101094771
může43816641010976127167214
být4622664101095295129
populační47786641010952104158209232277319370392
model51966641010977129182229252
obsahující547466410109511043934678101093784136188212234277300
kovarianční4267678101094394139186217240286339382434457
matici,47576781010977123155177220243263
kde5053678101094396144
ω12523067810109641075332678706428
a53926781010945
ω22546967810109651125582678706428
reprezentují3934692101093075127158203243289340369419441463
rozptyly,4423692101092979117169200245268311326
resp.4775692101093075111163182
interindividuální4982692101092172102147177199249301323367389440490534556606628
variabilitu3934706101094387116137181232253274295325374
pro4324706101095181130
dva4470706101095194138
různé4624706101092979118168213
fixní485370610109265092142163
efekty5032706101094572117159192237
tělesnou528570610109297395140176226275325
hmotnost39347201010949124173202252301336366
a43167201010943
CL4374720101095293
v44837201010942
populaci.45417201010951100151201222265305325344
Kovariance4900720101094997139182211232275324364408
se5323720101093681
značí5419720101093888131171191
ω1ω2,39347341010962103162207226
a41857341010943
pokud42537341010951102145195246
je4524734101092268
její461773410109226789110
hodnota47527341010950100152202252282326
kladná,5103734101094365109160210254273
tak5401734101093074117
je5543734101092167
kovariance3934748101094290131175203224267316356400
pozitivní.43497481010951100138158188208251301322340
Je-li4705748101093277107129150
hodnota4870748101094998149198247277320
záporná,5205748101093883133183212262304323
je5543748101092267
negativní.3934762101095095146189218238282332353371
Kovariance4321762101094896139182211232275325365409
může47457621010975124162207
nabývat4968762101094992143184231274303
hodnoty5287762101094999150199249278323
jakéhokoliv3934776101092266109154206256300349372393438
reálného4398776101092975120141192238290340
čísla.476477610109416298120164184
Normalizovanou49747761010960111141218262284306345395439483534585636
Obr.21401686011265120155174
3.2332168601125074
Příklad245116910107436785123142187232
znázornění2700169101073581126162206232278316362380
kovariance3096169101073782119163189207252298336372
(upraveno3484169101072467112138181219256302348
podle3848169101074591137155194
(13,405816910107246195110
14))418516910107417799119
Scatter2866183401215094143176209260292
plot3179183401215781136170
ω12398620750121701214102206808135
ω2ω142822075012170121191243
ω1ω239862248012170121191243
ω22428222480121701224399224108135
440,250702073012152103155175227
23,453662073012152103124176
23,450702242012556111138193
5,95367224601215272124
Kovariance464024950914182118155179197233275309347
pozitivní404826050914384117135160177213255273
negativní464026050914280122159184202238280298
žádná532826050913268110152189
Kovarianční43481834012154109157206238262310365410466490
matice48591834012184133166189234285
Hmotnost2737316608546105145168208247276300
těla30523166085235976111
(kg)31783166085205392112
Tab.214062201124992146170
1.232862201125070
Srovnání244362701073964108146192237283301
tradičních27606270107275295140159196241259297343
a3119627010745
populačních318062701074692137183202247284330348385431
metod3627627010772110136180226
PK387062701074283
(upraveno396962701072467113139181219256303348
podle433362701074591137156194
(5))45436270107246284105
Tradiční21717650984267108155177213260281
(individuální)2469765098244491138159201222270316357378425446474
metody295976509868110140185233274
PK32497650984592
Populační37927650984589137184205246283330351
metody415976509868111140185233274
PK44507650984491
217190906745
Malý22518880956299116152
počet24218880954488125163188
subjektů26268880953072117134173208235278
2171100906745
Jednodušší22519880952867112155199243286315345362
výpočty26309880953775121165201229267
2171110906745
Menší2251108809562102145175191
prostor246010880954468111141167209233
pro271010880954569111
chyby283910880953578113158193
při30501088095446886
odebírání315310880954388127172189213250293310
vzorku348010880953771114138172216
2171120906745
Testovaní225111880953772102128170206244287303
často257211880953673103129171
nereprezentují276011880954383106145189214252286324367392435452469
populaci324611880954488133177194230267283
(např.22511288095216299143167177
data244512880954481105142
na260512880954279
zdravých27021288095327599136172211246289
dobrovolnících)300912880954387131156198234277295337354390407443486505
2171140906745
Mnoho2251138809562106149193236
odběrů250513880954287131172195239
2171150906745
Minimalizace225114880956280122139205241259275308346382421
variability/26891488095367497115151195213230247272310336
kvantifikace304314880953473110153178195216234268306342381
kovariát344114880953476113150174191227252
379290906745
Značně38728880954386123159202241
velký4131888095367592126164
počet43138880954488125163188
subjektů45198880952972116133173207235277
3792100906745
Složité3872988095375497129147172210
výpočty41009880953675120164201228266
3792110906745
Časově387210880954683113156192231
náročná412010880954380104146183226262
úprava440010880954287111148184221
vstupních46391088095366692136180223240276319
dat497610880954380104
3792120906745
Testovaní387211880953873103130172209247290308
často420311880953674104131173
lék44001188095175792
užívají45161188095427694131169186203
a4743118809537
jsou48041188095174791134
relevantní49621188095246381121158196239264308325
zástupci531111880953271101128171216254271
populace387212880954488133176194230266304
3792140906745
Několik387213880955190124167184201235
málo4125138809565102119162
odběrů430513880954287131172195239
(např.45611388095216299143167177
při47551388095456986
TDM)485913880953790153173
3792150906745
Lépe387214880953573117156
reflektuje40421488095236181101140173200242259297
reálnou43531488095236196112154197239
populaci460614880954386130173189225260276
a4896148809536
vysvětluje494614880953674103140178202219260277315
variabilitu52751488095367295112147191208224240265307