KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE / Klin Farmakol Farm 2023;37(4):160-164 / www.klinickafarmakologie.cz 162 KAZUISTIKY Chirurgická liečba gynekomastie vyvolanej bikalutamidom, prehľad vybraných liekov spôsobujúcich nežiaduce účinky – gynekomastiu zie mliečnej žľazy. Pacienta sme pozvali na ďalšiu ambulantnú kontrolu takmer rok po operácii (Obrázok 3). Jazvy sa zahojili bez zistiteľných kontraktúr a hypertrofie tkaniva. Akurát z dôvodu prevedenia NAC na cievnom pedikle je stále prítomný určitý zvyškový objem prsného tkaniva. Napriek tomu je pacient s výsledkom veľmi spokojný (4). Diskusia Na priblíženie etiológie gynekomastie je potrebné poznať základy vývoja prsného tkaniva. Estrogén, rastový hormón (growth hormone, GH), a inzulínu podobný rastový faktor 1 (insulin-like growth factor 1, IGF1) sú potrebné na vývoj prsníkov tak žien, ako aj u mužov. U mužov je nadmerný rast prsného tkaniva regulovaný androgénmi a predovšetkým pomerom estrogénu k androgénu. Zvýšenie estrogénov a zníženie androgénov spôsobuje nežiaduci rast mužského prsného tkaniva. Tento stav môže byť spôsobený širokou škálou možných etiológií vrátane tumoru, niektorých liekov, obezity, hypogonadizmu, androgénovej rezistencie alebo tyreotoxikózy. Vybrali sme a bližšie opísali niektoré z liekov najčastejšie uvádzaných v literatúre, pri ktorých sa preukázal vznik gynekomastie ako vedľajšieho účinku užívania (Tab. 1). Pre lepšiu predstavu rozloženia výskytu gynekomastie u vybraných liekov uvádzame počet prípadov hlásených EMA za posledných 12 mesiacov (Tab. 2). Nesteroidný antiandrogén – bikalutamid Gynekomastia je veľmi častým vedľajším účinkom práve u pacientov, ktorí užívajú antiandrogénnu terapiu na liečbu rakoviny prostaty. Bolesť prsníka spolu s gynekomastiou sa niekedy označuje ako bikalutamidom indukované príhody prsníka (bicalutamide- -induced breast events, BEs), ktoré vznikajú v dôsledku zvýšenia efektívneho pomeru estrogénu a androgénu v prsníku (5). V programe Early Prostate Cancer bol výskyt gynekomastie 68,3 % a bolesti prsníkov 73,6 %, pričom symptómy sa vyvinuli počas prvých 6–9 mesiacov liečby bikalutamidom. BEs môžu spôsobiť, že niektorí pacienti odstúpia od liečby (6). Mechanizmus účinku je inhibícia stimulácie androgénu väzbou na androgénne receptory bez aktivácie génovej expresie. To vedie k regresii rakoviny prostaty. Bikalutamid možno použiť ako monoterapiu alebo adjuvantnú liečbu po radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii u pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty s vysokým rizikom progresie (7). Udáva sa, že u väčšiny pacientov, ktorí dostávali bikalutamid v dávke 150 mg ako monoterapiu, sa vyskytuje gynekomastia a/alebo bolesť prsníkov. V štúdiách boli tieto príznaky považované za závažné až u 5 % pacientov. Gynekomastia nemusí po ukončení liečby spontánne ustúpiť, najmä po dlhodobej liečbe (8). Draslík šetriace diuretiká – spironolaktón Gynekomastia bola opísaná u 9 až 52% pacientov pri liečbe spironolaktónom. Až 52% výskyt sa pripisuje vysokým dávkam 150 mg/deň, preto sa v praxi bežne nevyužívajú. Francúzska štúdia so 182 pacientmi uvádza incidenciu gynekomastie 7,0 %, 16,7 % a 52,2 % pri spironolaktóne podávanom v dávke 25–50 mg, 75–100 mg a 150–300 mg denne (9). Spironolaktón vyvoláva gynekomastiu blokovaním produkcie androgénov, blokovaním väzby androgénov na ich receptory a zvýšením koncentrácií celkového aj voľného estrogénu. Produkcia testosterónu sa znižuje inhibíciou 17α-hydroxylázy a 17,20-desmolázy, ktoré sú enzýmami v dráhe syntézy testosterónu. Koncentrácie estrogénu sú zvyšované nárastom periférnej konverzie testosterónu na estradiol a vytesnením estradiolu z globulínu viažuceho pohlavné hormóny (10). Antipsychotiká Jedným z možných nežiaducich účinkov liečby antipsychotikami je hyperprolaktinémia, pričom prvá generácia antipsychotík predstavuje najväčšie riziko. Avšak lieky druhej generácie ako risperidón a paliperidón môžu tiež zvyšovať koncentrácie prolaktínu (11). Mechanizmus, ktorý vedie k elevácii prolaktínu, je väzba na dopamínové D2 receptory v hypofýze, vedie k obmedzeniu ich inhibičného efektu na sekréciu prolaktínu. Tento efekt je ďalej spätnou väzbou potenciovaný znížením sekrécie hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (gonadotropin hormone-releasing hormone, GnRH) s následným hypogonadizmom (12). Väčšina kazuistík (13–16) opisuje eleváciu prolaktínu pri dennej dávke risperidónu vyššej než 3 mg, avšak farmakokinetické interakcie, ako napríklad súčasné užívanie fluoxetínu, túto hranicu znižujú a riziko rozvoja gynekomastie je teda vyššie (16). Aj keď sa risperidón spomína v súvislosti s rozvojom gynekomastie najčastejšie a incidencia nežiaducich účinkov koreluje s dávkou, výskyt gynekomastie pri jeTab. 1. Prehľad frekvencie výskytu nežiaduceho účinku – gynekomastia podľa terminológie MedDRA u jednotlivých vybraných liekov Registrovaný názov lieku Léčivá látka Frekvence výskytu gynekomastie podľa terminologie MedDRA Bicaluplex (5) bikalutamid veľmi časté (≥ 1/10) Spironolactone Orion (6) spironolakton časté (≥ 1/100 až < 1/10) Olanzapin Actavis (7) olanzapin menej časté (1/1 000 až < 1/100) Digoxin (8) digoxin veľmi vzácné (< 1/10 000) Omeprazol Aurobindo (9) omeprazol veľmi vzácné (< 1/10 000) Ketokonazole HRA (10) Ketokonazol frekvence nie je známa Sertralin Actavis (11) sertralin-hydrochlorid vzácné (1/10 000 až < 1/1 000) Tab. 2. Frekvencia výskytu nežiaduceho účinku gynekomastie u vybraných liečiv v období za posledných 12 mesiacov (do 7. 8. 2023) podľa EMA (12) Léčivá látka Počet prípadov hlásených EMA za posledných 12 mesiacov (do 7. 8. 2023) Najčastejšie zastúpená veková skupina pacientov bikalutamid 182 muži 65–85 rokov spironolakton 506 muži 65–85 rokov olanzapin 215 muži 18–64 rokov sertralin 97 muži 18–64 rokov digoxin 45 muži 65–85 rokov omeprazol 143 muži 65–85 rokov ketokonazol 5 muži 65–85 rokov
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=