www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2024;38(2):60-66 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 65 HLAVNÍ TÉMA Moderní farmakoterapie Parkinsonovy nemoci pumpovým systémem, například obstrukce nebo dislokace vnitřního katétru (25, 28). Nepříjemnou komplikací při léčbě LCIG je rozvoj polyneuropatie (29). Kontinuální intrajejunální infuze LECIG Intestinální gel obsahující levodopu, karbidopu a entacapon byl vyvinut v reakci na poměrně vysoké riziko rozvoje polyneuropatie u pacientů léčených LCIG (29). Podkladem této poměrně závažné komplikace je podávání vysokých dávek L-DOPA a způsob jejího metabolismu v periferních tkáních (Obr. 2). L-DOPA je v periferních tkáních metabolizována dvěma cestami; dekarboxylací a methylací. Dekarboxylace L-DOPA na dopamin je katalyzována DDC, pro jejíž inhibici je k levodopě přidávána karbidopa. Metylací je L-DOPA degradována pomocí enzymu COMT na 3-O-methyldopu a S-adenosyl-homocystein, který je následně metabolizován na homocystein. Tato metabolická cesta má za následek snížení účinné hladiny L-DOPA v mozku a současně zvýšení koncentrace homocysteinu v plazmě. Zvýšená hladina homocysteinu může být spojena s rozvojem polyneuropatie. Inhibice dekarboxylace navíc posouvá metabolismus L-DOPA k methylaci, čímž se množství homocysteinu dále zvyšuje (Obr. 1). Přidání inhibitoru COMT (entacapon) tak má ve srovnání se standartní infuzí LCIG několik pozitivních aspektů. Prvním je zvýšení biologické dostupnosti L-DOPA, a tím umožnění podávání jejích celkově nižších dávek pro dosažení terapeuticky účinné plazmatické koncentrace. Dalším je současné snížení tvorby homocysteinu, a tím rizika rozvoje polyneuropatie. Nespornou výhodou tohoto způsobu léčby je možnost podávání menšího objemu intestinálního gelu, což umožnilo vývoj menší a podstatně lehčí pumpy, ve srovnání s původní infuzní pumpou LCIG, která je pacienty lépe tolerována (Obr. 2). Subkutánní infuze foslevodopa/ foskarbidopa Jedná se o novou ve vodě rozpustnou formuli obsahující prekurzory levodopy a karbidopy v podobě jejich fosforylovaných forem, která může být podávána subkutánně po dobu až 24 hodin denně (Obr. 2). Po podání jsou foslevodopa/foskarbidopa rychle konvertovány na levodopu/karbidopu působením alkalických fosfatáz a ve velmi krátké době dochází k dosažení a udržení stabilní terapeutické plazmatické koncentrace. Tyto vysoce rozpustné fosforylované formy umožňují při téměř fyziologickém pH podávání koncentrovaného roztoku léčiva v subkutánní formě, aniž by způsobovaly významnější iritaci podkoží (30). V klinických hodnoceních vykazovala subkutánní infuze foslevodopa/foskarbidopa profil účinnosti i farmakokinetický profil hladiny L-DOPA, který byl srovnatelný s intrajejunálním podáváním LCIG (30–32). Nežádoucí účinky hodnocené v dosud provedených klinických hodnoceních byly srovnatelné se skupinami užívajícími perorální tabletovou formu levodopa/karbidopa nebo léčených LCIG, s výjimkou častějších reakcí v místě vpichu infuzní jehly u subkutánní formy (32). Hlavní výhodou této léčebné alternativy, na rozdíl od předchozích, je možnost 24hodinového podávání léčiva, od čehož očekáváme možnost kontroly zejména nočních akinezí, které jsou jedním z faktorů významně limitujících kvalitu spánku pacientů s PN (33). Hluboká mozková stimulace Hluboká mozková stimulace DBS není farmakologickým postupem. Jelikož představuje srovnatelnou alternativu léčby pumpovými systémy, je zde uvedena pro úplnost. Jedná se o již řadu let zavedenou elektromodulační metodu používanou pro léčbu pokročilého stadia PN, třesu a dystonie. Nejčastějším cílem stimulace u PN je subtalamické jádro (STN), méně častěji se využívá globus pallidus internus nebo nucleus ventralis intermedius thalami (34, 35). Přestože je DBS metodou určenou pro léčbu pokročilého stadia PN, její indikace se v posledních letech posouvá už do středně pokročilých fází onemocnění (36). Od zavedení této metody do praxe došlo k řadě technologických pokroků, od využívání operační techniky bez nutnosti použití stereotaktického rámu, jež umožňuje zkrácení operačního času a poskytuje pacientovi větší komfort po dobu operace, která většinou probíhá jen v lokální anestezii (37), přes používání směrovatelných elektrod, které zlepšují účinnost stimulace a snižují riziko vedlejších účinků, až po používání stimulátorů s dobíjitelnou baterií či stimulátorů kompatibilních s magnetickou rezonancí. Další inovaci představuje např. adaptivní stimulace využívající technologii umožňující současně se stimulaci snímat a zaznamenávat mozkovou aktivitu a optimalizovat klinický efektu DBS nebo možnost programování na dálku (38). Léčebné strategie s potenciálem ovlivnit rozvoj a progresi Parkinsonovy nemoci Navzdory intenzivnímu preklinickému a klinickému výzkumu není v současnosti k dispozici žádná léčba schopna ovlivnit rozvoj nebo progresi PN. Pokrok ve výzkumu přinesl řadu nových poznatků o buněčných mechanismech zapojených do patogeneze onemocnění a bylo navrženo několik terapeutických cílů. Podle nedávného přehledu z roku 2020 bylo v databázi ClinicalTrials.gov registrováno 145 aktivních klinických hodnocení antiparkinsonských léků. Z toho bylo 57 (39 %) považováno za kandidátní molekuly schopné modifikovat průběh PN; z těchto bylo 24 (42 %) ve fázi 1, 30 (53 %) ve fázi 2 a pouze 3 (5 %) ve fázi 3 (39). Nové léčebné strategie zaměřené na modifikaci průběhu onemocnění používané ve farmakologickém výzkumu zahrnují aktivní a pasivní imunoterapeutické přístupy s cílem ovlivnit tvorbu a agregaci patologických forem alfa-synukleinu a modifikovat šíření patologického procesu v mozku. Testovány jsou rovněž aktuálně dostupné léky, původně vyvinuté pro jiné indikace, u kterých se předpokládá jejich potenciál modifikace průběhu PN, jako jsou antioxidanty, blokátory vápníkových kanálů, protizánětlivé léky, agonisté GLP-1 (glucagon-like peptide) receptorů nebo inhibitory tyrosinkinázy cAbI. Úskalí úspěšného farmakologického výzkumu je několik, z nich za patrně nejdůležitější lze označit špatné časování terapie a design klinických studií s neadekvátní monitorací biologického efektu terapeutických intervencí v důsledku absence spolehlivých biomarkerů schopných monitorovat míru neurodegenerativního postižení (40, 41). Shrnutí Léčba PN zůstává i v současnosti stále léčbou symptomatickou. Jejím hlavním úkolem je obnovit dopaminergní aktivitu ve striatu a zlepšit motorické příznaky tohoto onemoc-
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=