www.klinickafarmakologie.cz / Klin Farmakol Farm. 2024;38(3):118-122 / KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A FARMACIE 119 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Vazebné síly: typy interakcí léčiv s molekulovými cíli v organismu funkčních skupin nebo chemických strukturních rysů v molekule, které jsou zodpovědné za navazování na chemické funkční skupiny biologického cíle a následné vyvolání požadované odpovědi organismu. Fyzikálně-chemické vlastnosti strukturně specifických léčiv ovlivňují pouze jejich farmakokinetiku. Tyto vlastnosti (rozpustnost ve vodě, rozpustnost v tucích ad.) musí také splňovat určité parametry, aby se léčivo dostalo v dostatečné koncentraci na místo svého působení (2). Síla vazby léčiva s cílovou biomakromolekulou v organismu (nejčastěji proteiny, příp. nukleové kyseliny) je dána typem chemické interakce a její energií. Volná Gibbsova energie, která se uvolní při navázání léčiva na biomolekulární cíl (ΔG), je logaritmicky závislá na vazebné konstantě interakce K podle vzorce ΔG = -1,4 log K (3). Intermolekulární interakce léčiv s biologickými cíli Vazebné interakce mezi léčivem a jeho cílovou strukturou (Obr. 1) lze rozdělit a seřadit podle energie vazby ve vakuu následovně (4–9): kovalentní vazba 200–400 kJ/mol iontová vazba 150–400 kJ/mol interakce ion-dipól 40–60 kJ/mol vodíková vazba 10–40 kJ/mol van der Waalsovy interakce i nterakce dipól-dipól (Keesomovy síly) 5–25 kJ/mol i nterakce dipól-indukovaný dipól (Debyeovy síly) interakce indukovaných dipólů (Londonovy síly) 0,05–4 kJ/mol hydrofobní interakce 10–12 kJ/mol stohové (patrové) interakce (π-π interakce) 2–8 kJ/mol halogenová vazba 2 kJ/mol Kovalentní vazba je nejsilnější interakcí, při které dochází ke sdílení páru elektronů jednoho atomu léčiva a jednoho atomu vazebného místa. Podmínkou vzniku kovalentní vazby mezi léčivem a jeho biologickým cílem je přítomnost reaktivní funkční skupiny (angl. chemical warhead) v molekule léčiva. Kovalentní navázání může být reverzibilní nebo ireverzibilní. V případě ireverzibilní kovalentní vazby může obnovení funkce cílové struktury záviset na resyntéze biomakromolekuly a takové léčivo může v některých případech zajišťovat delší biologický poločas. Nejznámějšími příklady léčiv působících kovalentním mechanismem jsou protinádorová léčiva ze skupiny alkylancií, antimetabolitů a některé inhibitory kináz, dále např. beta-laktamová antibiotika, inhiObr. 1. Schématické znázornění jednotlivých typů vazeb: kovalentní vazba plnou červenou čarou a nekovalentní interakce přerušovanou červenou čarou (uspořádání nábojů může být i obrácené v léčivu a jeho makromolekulárním cíli tak, aby se vždy přitahovaly kladný a záporný náboj, nakresleno v programu ChemDraw 22.2.0 64-bit)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=